贝诺酯的合成.docxVIP

贝诺酯（benorilate）的合成贝诺酯 拼音名：Bei nuo zhi 英文名：Benorilate　结构式： 性状：白色结晶性粉末,无臭无味.mp.174~178℃,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。贝诺酯又名扑炎痛、苯乐来、解热安 ，化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，是非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂。是阿司匹林与扑热息痛以酯键结合的亲酯性化合物，口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。贝诺酯既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。该药具有对胃刺激小、毒性低和作用时问长等特点。一、目的要求1、了解并合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应的方法以及酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。2、通过酰氯的制备，掌握无水操作技能。3、掌握反应中产生有害气体的吸收方法。二、实验原理三、主要原料规格及用量原料名称规格摩尔数摩尔比用量备注阿斯匹林药用0.050M19g氯化亚砜C. P0.084M1.685ml蒸馏收集76～77℃的馏分扑热息痛药用0.057M1.138.6g吡啶N，N一二甲基甲酰胺(DMF)C. P2～3滴PEG6000C. P5ml氯化钙干燥24小时NaOH溶液1.553.38g NaOH+18mlH2O四、实验仪器圆底烧瓶、三颈烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、电热套、磁力搅拌器。五、实验步骤（一）乙酰水杨酰氯的制备装有自动搅拌,回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)、温度计的150ml三颈瓶中①, 加入9g(O．05mo1)阿司匹林，在0—5℃下滴加5ml二氯亚砜及2滴N，N一二甲基甲酰胺(DMF) ②，约30min滴加完毕，然后在电热套上缓缓加热至25～30℃保温反应3h,搅拌至无气体逸出。反应完毕改成减压蒸馏装置，减压。减压蒸除过量的氯化亚砜后③，冷却，转移到干燥无水的滴液漏斗中,用5mlPEG6000洗涤三颈瓶,合并于滴液漏斗中,混匀密封备用。（二）、扑炎痛的制备在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150ml三颈瓶中,加入扑热息痛8.6g,水50ml,搅拌下,于10~15℃缓缓加入氢氧化钠液18ml(氢氧化钠3.3g加水至18ml),降温至8~12℃。慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯PEG6000液,(约20min滴毕),调pH9~10,于20~25℃搅拌1~1.5h。反应毕,抽滤,用水洗至中性,烘干,得粗品.（三）精制将粗品用95%乙醇(样品:95%乙醇=1:8)精制，水浴加热回流使溶解。注释：本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥。在酰氯化反应中，氯化亚砜作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、腐蚀性较强，应用碱液吸收。DMF仅起催化作用，用量不得过多，否则影响成品的质量和产量。在减压蒸除氯化亚砜时注意观察，防止水泵压力变化引起水倒吸。若发现水倒吸进接受瓶，应立即将接受瓶取下，放入水槽中用大量水冲洗稀释。切勿将接受瓶密塞，因为氯化亚砜见水后分解放出大量氯化氢和二氧化硫气体。SOCI2+2H2O → 2HCl↑ + SO2↑五、思考题：1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。六、实验讨论：1、溶剂对贝诺酯收率的影响丙酮反应时间长，产率低(约70％)和成本高等缺点：改用丙酮和水作混合溶剂后，．虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低(约65％)醋酸正丁酯加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83％，缺点是反应时间长PEG6000贝诺酯的收率均较高，时间短2、NaOH溶液浓度对贝诺酯收率的影响实验考查了其他条件不变．NaOH的浓度对贝诺酯收率的影响，结果见表1。表1 NaOPI溶液啦度对贝诺酯收率的影响从表中数据看出，NaOH溶液的浓度对贝诺酯的收率有较大影响，这是因为浓NaOH溶液易使阿斯匹林酰氯水解和贝诺酯的酯基水解。故较理想的NaOH溶液组成为5％。3、合成贝诺酯的几种途径3.1不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入THF和少量的吡啶保持在0℃以下过夜搅拌，滤去沉淀物N，N 一二环己基脲，真空蒸发掉溶剂。该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格较贵的DCC，而且反应时间较长。3.2 Erik Miller等在苯和吡啶混合物中