抗生素在胆汁中的浓度和药动学的实验研究及杀菌效力评价-外科学专业毕业论文.docxVIP

——一 ——一 蔓竺鲞垄些生!堕堕壁塑塑垫兰塑兰鉴竺塞墨釜堕茎垄塑竺 抗生素在胆汁中的浓度和药动学的 实验研究及杀菌效力评价 中山大学附属第一医院肝胆外科 硕士研究生：郑惊雷 导 师：彭宝岗副教授 梁力建教授 摘要 感染性疾病行抗菌治疗的最终目的是根除特定感染部位的微生物致病菌，这是通 过在该部位达到和维持一定的抗菌药物浓度来实现的，药物浓度要达到或超过最低抑 菌浓度(MIC)。肝胆系统感染的治疗应选用在肝胆中分布较好、能达到有效治疗浓 度的抗菌药物。通常以胆汁药物浓度来反映其在肝胆组织中的分布。故治疗肝胆系统 感染性疾病应选用胆汁中浓度高且对致病菌敏感的抗生素。 目前关于抗生素的药物浓度和药动学方面的资料绝大部分偏重于血药浓度，胆汁 中的药物浓度及半衰期等药动学参数却很少，大多数药物是以血药代谢变化作为指导 临床用药的依据。但血药浓度很高的抗生素可能对靶组织器官或感染灶穿透力有限而 未能达到有效治疗浓度。因此研究和掌握抗生素在胆汁中的浓度和药动学规律，有助 于临床上预防和治疗肝胆系统感染性疾病时选用高效抗生素，迅速有效地控制感染， 减少并发症，提高治愈率。 测定抗生素浓度的方法主要有微生物法、紫外分光光度法和高效液相色谱法 (HPLC)等。微生物法优点是无需特殊设备，样品用量少，灵敏度高，可达 1 0_。～1 O-‘ug，一般实验室均可采用，缺点是误差较大，相对误差可达10％-25％， 费时、操作较繁杂。紫外分光光度法可用于测定在200～700nm有吸收峰或有荧光发 射峰的药物或其代谢物，检测限度一般可达lO～ug，方法简便，但灵敏度较低，且 干扰大、特异性差，故适用范围不大，常结合高效液相色谱使用，用作分离后的检测 抗生素在胆汁中的浓度和药动学的实验研究发杀菌效力评价手段。而HPLC法有许多优点如具有较高的分辨能力，可分离结构相近的化学物；可 抗生素在胆汁中的浓度和药动学的实验研究发杀菌效力评价 手段。而HPLC法有许多优点如具有较高的分辨能力，可分离结构相近的化学物；可 在室温下操作，避免了药物的热分解：对生物样本的预处理要求较低，可以选择含水 流动相作反相色谱使液体样本直接测定而不影响柱效；分析时间短，重现性好；检测 器专一性高，备有紫外吸收、荧光及电化学检测器，适宜于生物样本药物浓度的测 定。缺点是仪器设备昂贵，花费高。采用HPLC测定胆汁中抗生素浓度具有高效、快 速、准确、灵敏度高且重现性好的优点。 目的： 本研究采用HPLC法测定头孢曲松、头孢哌酮(头孢哌酮，舒巴坦)、哌拉西林 (哌拉西林，他唑巴坦)、美罗培南、左氧氟沙星和甲硝唑等6种不同类型抗生素在胆 汁中的浓度及其药动学规律，并评估其杀菌效力，为临床上预防和治疗肝胆系统感染 性疾病选择用药提供参考和依据。 材料和方法： 1．实验用健康雌雄性家兔36只，体重(2．5±O．5)kg，随机分为6组，每组6 只。禁食12h，3％戊巴比妥腹腔注射麻醉后，常规_丌腹行胆总管插管术，待胆汁引流 通畅，留取空白胆汁10ml，按等效剂量静脉注射抗生素(头孢曲松75mg／k9，头孢哌 酮75mg／kg，哌拉西林300mg／kg，美罗培南75mg／kg，左氧氟沙星25mg／kg和甲硝 唑40mg／kg)，给药后0．25、0．5、0．75、1、1．5、2、3、4、6、8h等分别收集胆汁 1．5ml，一20℃保存直至测定。 2．采用HPLC测定各胆汁中抗生素浓度。 3．胆汁药物浓度一时间数据用上海宏能药动学软件进行房室模型及非房室模 型——统计矩分析，得出各种抗生素在胆汁中相应的药代动力学参数，如药物峰浓 度、达峰时间、半衰期、清除率、表观分布容积等。通过分析MIC和胆汁中抗生素浓 度，获得各抗生素的杀菌指数(C。一MIC)$[1抗生素浓度维持在MIC以上的时间(T Mlc)，从而达到评估抗生素在胆汁中的杀菌效力的目的。 结果： (1)方法学结果 高效液相色谱法(HPLC)测定六种在胆汁样品中的抗生素均显示在色谱条件 下，基线走动平稳，分离效果良好，无内源性物质干扰；标准曲线线性关系好，相 关系数r均在O．9998以上：各抗生素的高、中、低三个浓度水平胆汁标准液回收率 II 抗生素在胆汁中的浓度和药动学的实验研究及杀菌效力评价分别为：头孢曲松(99．82％、92．30％、100．94％)，头孢哌酮(9a．23％、97．22％、 抗生素在胆汁中的浓度和药动学的实验研究及杀菌效力评价 分别为：头孢曲松(99．82％、92．30％、100．94％)，头孢哌酮(9a．23％、97．22％、 95．16％)，哌拉西林(96．95％、98．86％、108．44％)，美罗培南(99．32％、98．91％、 103．14％)，左氧氟沙星(99．08％、99．66％、104．00％)，甲硝唑(99．