第九章 强心苷.ppt

第九章 强心苷 强心苷(cardiac glycosides)是指生物界中一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类。 强心苷能加强心肌收缩性，减慢窦性频率。主要用于治疗慢性心功能不全，心房纤颤、心房扑动、阵发性心动过速等心脏疾病。 强心苷还有兴奋延髓催吐化学感受区和影响中枢神经系统作用，可引起恶心、呕吐等胃肠反应，并能使动物产生眩晕、头痛等症。 强心苷在植物界分布比较广泛，主要存在于夹竹桃科、玄参科、百合科、萝摩科、十字花科、毛茛科、卫矛科、大蕺科、桑科等十几个科的一百多种植物中 强心苷在植物体中主要存于花、叶、种子、鳞茎、树皮和木质部等组织器官中。 第一节 结构分类及构效关系 一、结构与分类 强心苷是甾体衍生物，根据所连不饱和内酯环不同，分为甲型强心苷和乙型强心苷；强心苷所连接的糖大多是去氧糖，根据苷元及与糖连接方式不同，又可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型强心苷。 （一）苷元部分 强心苷元由甾体母核和不饱和内酯环组成，其甾体母核与其他甾醇立体结构不同。 A/B顺式 C/D顺式 A/B反式 C/D顺式 （二）糖的部分 α-羟基糖: C2连接有氧原子的糖，此类糖包含非去氧糖（如葡萄糖）、6-去氧糖和6-去氧糖-3-甲醚。 α-去氧糖: C2不含有氧原子的糖类，主要是2,6-二去氧糖和2,6-二去氧糖-3-甲醚。 （三）糖与苷元的连接方式 Ⅰ型强心苷：苷元C3-O-（2,6-二去氧糖）x-（D-葡萄糖）y，如紫花洋地黄苷A(purpurea glycoside A)和毒毛花苷(strophanthink)。 Ⅱ型强心苷：苷元C3-O-（6-去氧糖）x-（D-葡萄糖）y，如黄花夹竹桃苷A(thevetin A)和乌本苷(ouabain)。 Ⅲ型强心苷：苷元C3-O-（D-葡萄糖）x，如绿海葱苷(scilliglaucoside)。 二、构效关系 构效关系即化学结构与生物活性之间的关系。强心苷的生物活性与结构有密切关系，当强心苷中某些结构发生改变时，强心作用也随之改变。强心作用与甾体母核的立体结构、不饱和内酯环和取代基的种类、构型有关。糖部分本身不具有强心作用，但可以改变强心苷的水/油分配系数，影响强心苷对心肌细胞膜上类脂质的亲和力，进而影响强心作用的强度。 （一）甾体母核与强心作用的关系 环的稠合方式:A/B环为顺式稠合的甲型强心苷元，C3羟基为β-构型有强心活性，否则无活性；A/B环为反式稠合的甲型强心苷元，无论C3羟基是β-还是α-构型对强心活性无明显影响。C/D环为顺式稠合，即C14羟基或氢为β-构型时有强心活性；C/D环为反式稠和，即C14羟基或氢为α构型，或C14羟基与邻位氢原子脱水形成脱水苷元，强心作用消失。 取代基:当C10位的角甲基被醛基或羟基取代时，强心作用增强。当C10位的角甲基被羧基取代或无角甲基时，强心作用明显减弱。如果在甾体母核上引入5β、11α、12β-羟基时，强心作用增强。引入1β、6β、16β-羟基时，活性降低；引入双键Δ4（5），活性增强；引入双键Δ16，则活性降低或消失。 不饱和内酯环: C17侧连上的不饱和内酯环为β-构型时，具有活性。为α构型时，活性减弱；若内酯环的不饱和键被饱和，活性大大减弱，毒性亦减弱；若不饱和内酯环水解开环，活性降低或消失。 （二）糖部分与强心活性的关系 糖本身不具强心作用，但糖的种类、数目可影响强心苷在水/油中的分配系数，影响对心肌细胞上类脂质的亲和力，从而影响强心活性和毒性 。 一般乙型强心苷元的毒性大于甲型强心苷元，乙型强心苷的毒性规律为：苷元单糖苷双糖苷。 第二节 理化性质 一、性状 强心苷类化合物多为无色晶体或无定形粉末，具有旋光性，对粘膜有刺激性。C17侧连为β-构型者味苦，为α-构型无苦味。 二、溶解性 强心苷一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性较大的溶剂，微溶于醋酸乙酯、含醇氯仿，难溶于乙醚、苯、石油醚等极性小的溶剂。 强心苷的溶解性与糖分子数目、种类，苷元中取代基的种类、数目及位置有关。 三、水解性 强心苷分子中苷键可被酸、酶水解生成次生苷或苷元，分子中的内酯环和其他酯键可被碱水解。水解反应是研究强心苷的化学组成及改造强心苷化学结构的重要手段。 （一）酸水解 温和酸水解法用稀酸0.02mol/L～0.05 mol/L的盐酸或硫酸在含水乙醇中经短时间（半小时至数小时）加热回流，可使苷元与α-去氧糖之间的苷键、α-去氧糖与α-去氧糖之间的糖苷键水解断裂，而α-去氧糖与α-羟基糖、α-羟基糖与α-羟基糖之间的糖苷键不易被水解。 剧烈酸水解法用3%～5%的盐酸或硫酸在含水乙醇中加温加压的条件下，可使所有的糖苷键水解。 氯化氢丙酮法（Mannich和Siewert法）强心苷的丙酮溶液中加入1%