二卤代联苯基的新型唑类衍生物的合成及其抗真菌活性-应用化学.PDF

第３２卷 第１期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３２Ｉｓｓ．１ ２０１５年１月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｊａｎ．２０１５ 含有２，４二卤代联苯基的新型唑类衍生物的 合成及其抗真菌活性  陈　勇 　吴汉夔　龙俊飞 （安阳师范学院化学化工学院　河南 安阳４５５０００） 摘　要　以２，４二卤代联苯为原料，经傅克酰基化、还原、取代等反应步骤，合成了含有２，４二卤代联苯基的 １ 新型唑类目标化合物３ａ～３ｋ，其结构用红外光谱（ＩＲ）、高分辨质谱（ＨＭＲＳ）、核磁共振氢谱（ＨＮＭＲ）、核磁 １３ 共振碳谱（ＣＮＭＲ）等技术手段进行了表征。测试了目标化合物的体外抗真菌活性，结果表明，所有目标化 合物对所测试的致病真菌均有一定程度的抗真菌活性。其中化合物３ａ～３ｋ对红色发癣菌和石膏样毛癣菌的 抗真菌活性和两性霉素Ｂ相当，化合物３ｂ、３ｃ、３ｅ、３ｆ、３ｈ、３ｉ、３ｋ对白色念珠菌的抗真菌活性优于或等于酮康 唑。 关键词　二卤代联苯；合成；新型唑类衍生物；抗真菌活性 中图分类号：Ｏ６２６　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１５）０１００４３１０ ＤＯＩ：１０．１１９４４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００００５１８．２０１５．０１．１４００９４ 真菌在自然界大量存在，众多真菌可引起动植物的多种病害，更主要的是影响人类健康，威胁人类 生命安全。许多真菌可引起人类皮肤、粘膜、皮下组织和内脏的感染，其中皮肤、黏膜、皮下组织、毛发和 指甲等真菌感染为浅表真菌病，而侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等的真菌感染称为深 部真菌病。浅表真菌病传染性强，深部真菌感染虽不如浅表真菌感染普遍，但危害性大，常可导致死亡。 近年来，由于免疫受损人群，包括恶性肿瘤、恶性血液病、艾滋病、ＳＡＲＳ、糖尿病、自身免疫病、严重烧伤 等发病的快速增多，以及广谱抗生素、皮质类固醇激素和免疫抑制剂的广泛使用，导管、插管和器官移植 等新技术的开展，使机会性深部脏器的真菌感染发病率越来越高，也越来越严重［１４］。因此，抗真菌药物 的研究和开发越来越受到重视。 目前临床上应用的抗真菌药主要有唑类抗真菌药［如氟康（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、酮康唑（Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、伊 ［５］ ［６］ 曲康唑（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）］ ；多烯类抗真菌抗生素［两性霉素Ｂ（ＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢ） 、制霉菌素Ａ（Ｎｙｓｔａｔｉｎ １ ［７］ ［８］ Ａ） ；棘白菌素类抗真菌药 ［卡泊芬净（Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、米卡芬净（Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）］；烯丙胺类抗真菌 １ ［９］ 药 ［萘替芬（Ｎａｆｔｉｆｉｎｅ）、特比萘芬（Ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）］。其中唑类抗真菌药，是目前临床上应用最广泛的抗 真菌药。 尽管研究者已经开发了多种分子结构不同的抗真菌药，但由于多种原因导致的真菌感染的疾病也 在增多，而现有的抗真菌药物也存在一定的毒副作用，尤其是真菌耐药性的增加，所有这些均给真菌感 染疾病的治疗带来困难。目前，应用的抗真菌药物尚不能满足临床治疗需要，因此临床迫切需要研究开 ［１０］ 发新型高效、低毒、广谱的抗真菌药物 。而有机合成的多样性，使得利用有机合成的方法，合成种类 繁多，结构新颖的具有潜在抗真菌活性的化合物，进而在此基础上开发出高效、低毒、广谱的抗真菌药物 就成为可能。从当前合成抗真菌药物开发的实践看，药物化学研究者已经探索性地设计合成了一些非 唑类的新型结构的化合物，并对其抗