冠状动脉痉挛的研究进展-中国心血管病研究.DOC

请仔细校对后，于4月24日前 注意文中批注部分 修改的地方用红色字体标注 Nrf2/Keap1-ARE通路与心肌缺血再灌注损伤 补充英文题目: The Nrf2/Keap1-ARE pathway and myocardial ischemia reperfusion injury. 丁士骜（综述） 梅举（审校） 基金项目：上海市科委资助项目（项目编号：13XD1403200） 作者单位：200092 上海市，上海交通大学医学院附属新华医院心胸外科 通讯作者：梅举，E-mail： HYPERLINK mailto:ju-mei63@126.com ju-mei63@126.com 【关键词】 Nrf2/Keap1-ARE通路； 氧化应激； 心肌缺血再灌注损伤 【Key words】 补充: The Nrf2/Keap1-ARE pathway; Oxidative stress; myocardial ischemia reperfusion injury 心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指心肌组织缺血后再恢复灌注，缺血心肌的损害不仅没有好转反而出现反常增加的现象[1]。MIRI是临床医生面临的一大难题[2-4]，由于心外科手术需要无血、相对静止的环境，在体外循环、心脏停跳下进行，而体外循环心脏停跳下手术则需要阻断心脏供血，注入停跳液促使心脏停跳，心脏上操作完成后再恢复心脏血供，促使心脏复跳，因此体外循环下心脏停跳过程就是一个缺血再灌注损伤的过程，在经历体外循环后的心脏病患者术后恢复过程及远期疗效很大程度与缺血再灌注损伤相关。所以MIRI的研究具有重要的意义，但MIRI损伤的病理生理机制是复杂的，到目前为止都还不完全清楚，亦缺乏有效的治疗策略[5]。 氧化应激是指机体组织或细胞内氧自由基增多或清除能力降低，导致活性氧（reactive oxygen species，ROS）在细胞内蓄积而引发的氧化损伤过程[6]。氧化应激长期以来被认为是开始MIRI损伤的一个关键因素，与MIRI的发生密切相关。虽然动物研究表明，氧化应激参与MIRI损伤过程，但是在人类的研究还比较少见，使用抗氧化剂的临床干预研究的效果也没有明确的结论[7]。 　　氧化应激反应和转录因子-核因子相关因子2（Nrf2）密切相关[8]。Nrf2/Keap1-ARE通路是目前为止发现的最为重要的内源性抗氧化应激通路，在心血管系统中的分布非常广泛，诱导激活后可上调内源性抗氧化系统，从而减轻心肌的氧化损伤[9]。同时Nrf2是氧化应激的感受器，在参与细胞调节抗氧化应激中发挥关键作用，是抗氧化应激的重要转录因子[10]。本文就有关Nrf2/Keap1-ARE通路与心肌缺血再灌注损伤的相关研究进展作一综述。 1 Nrf2与Keap1结构与功能 1.1 Nrf2结构与功能 Nrf2是CNC-bZIP（cap‘n’collar subfamily of basic leucinezipper），即CNC亮氨酸拉链转录激活因子家族成员中活力最强的转录调节因子，几乎在各种细胞内都可表达，它可与DNA的NF-E2区结合[11]。NF-E2区包含抗氧化反应原件ARE序列（GTGACTCAGCA），含有6个不同的功能区，分别被命名为Neh1-6[12]。其中Neh1结构中有一个亮氨酸拉链结构（bZIP），它与小Maf蛋白（包括MafG、MafK、MafF）形成异二聚体结构，是Nrf2识别抗氧化应答元件（ARE）上DNA碱基序列并与之结合的重要前提，也是启动目标基因转录的重要基础[13]；Neh2区是Nrf2与胞浆蛋白Keap1结合区，同时Neh2区对亲电子试剂、抗氧化剂具有高度敏感性[14]。Nrf2与抗氧化应答元件ARE协同调节重要的抗氧化基因Ⅱ相解毒酶基因，Ⅱ相解毒酶包括血红素氧合酶（HO－1）、谷胱甘肽转移酶（GST）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD)、NAD（P）H醌类氧化酶等，它们通过多种协同作用构成细胞内的抗氧化防御系统，共同清除ROS，维持细胞内氧化还原电位平衡[15]。 1.2 Keap1结构与功能 Keap1是一个与胞浆肌动蛋白结合的多肽，富含半胱氨酸残基，其624个氨基酸中具有25个半胱氨酸，且这些半胱氨酸序列在人类、大鼠和小鼠的基因组中高度保守，共含5个区[11]。其中DGR区是Keap1与Nrf2中Neh2的结合位点，同时也是Keap1与胞浆内肌动蛋白的结合区位。BTB′POZ区是与肌动蛋白和转录因子中锌指结构域相互作用，能够介导Keap1二聚体化并且与Keap1-Nrf2的结合有关[16]。干预区域（IVR）