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转化生长因子研究进展 摘要：本文按照转化生长因子发展的时间进程，从其被发现、最初 对其的认知到研究深入后的了解经行阐述。文中以转化生长因子13在器 官纤维化方面的相关作用为主耍脉络，以早期的动物模型引出两者的相关 性，然后根据时间轴介绍相关机制到信号转导通路的研究情况。 关键词：转化生长因子；转化生长因子器官纤维化；信号转导 转化生长因子（transforming growth factor, TGF）最早由 Todaro 在1978年从进行病毒实验时发现，于小鼠肉瘤病毒转化的C3H /MCA58细 胞系无血清培养液中分离得到的多肽因子，当时被称为肉瘤牛长因了。该 多肽因子可以维持转化细胞的表现型，还可以使相应非转化型静止性生长 的细胞向非静止性生长。早期认为TGF仅为与细胞活动有关的多肽类物质, 该类多肽能诱发本來贴壁生长的正常细胞出现可逆性转化的表型。它既可 与表皮生长因子（EGF）竞争其受体以促进细胞生长，也能诱导指示细胞 产生可逆转化［1］。 1981年，Moses等观察到转化的小鼠成纤维细胞所产生的TGF有两种 成份，一种可以与EGF受体结合，然而另一种并不与该受体结合。除了可 使小鼠成纤维细胞表型发生改变外，两种TGF的分子机构、受休反应和生 物学功能完全不一样［2］。于是根据TGF与表皮生长因（EGF）的关系，把 与EGF受体有高度亲和力的TGF称为TGF-a ,反之称为TGF-B。后续的 研究发现，与EGF类似TGF-a通过与细胞表面的受体表皮生长因子受体 (EGFR)结合而起作用。TGF-a与EGFR的高亲和力结合，激发受体内在 的酪氨酸激酶的活性，从而启动了信号传导级联而导致多种生物化学变 化，细胞内钙水平上升，增加糖酵解与蛋白质合成，增加某些基因的表 达，最终导致DNA合成和细胞增殖［3］ o 而对TGF-B的研究似乎更加被研究者所吸引。1983年，TGF-B分别 从人血小板、人胎盘中提纯出来，是一种25KD的同型二聚体多肽。直到 1985年,Derynck等［4］分离出TGF-BlcDNA克隆，TGF_B 1的蛋白结构才 得以为大家所获知，以及TGF- P 2-5cDNA克隆的分离以及对应结构也陆续 揭晓。随后的研究显示TGF-B1可以由多种正常细胞和肿瘤细胞产生，是 细胞生长的双向调节剂。TGF-P能够刺激成纤维细胞生长，而对于多数正 常和数种异常细胞则有牛长抑制的作用，这些细胞包括上皮细胞、肝细胞、 血管内皮细胞、免疫细胞及部分肿瘤细胞［5］。TGF-B所表现出来的功能 取决于细胞类型。 从上世纪90年代开始TGF-B 1成为肿瘤抑制、骨形态、免疫等研究 的热点o 1991年Castilla等观察到活动性肝纤维化患者,肝内TGF-B ImRNA的表达远高于对照组，相应的TGF- B ImRNA与I型胶原mRNA表达成 显著正相关［6］。同年Faust。等［7］,用正常人肝组织的贮脂细胞进行培 养，发现TGF-3以剂量依赖方式刺激I、III型前胶原及纤维蛋白合成。 Coimbra等［8］通过构建新月体肾小球肾炎模型证明，该模型严重纤维化的 原因是有细胞产生大量的胶原照成的，而该模型肾小球内含有大量的TGF- 3 ImRNA和蛋白。系膜增生性肾小球肾炎动物模型同样显示，受损的肾小 球较正常情况表达更多的TGF-P和数倍的纤连蛋白和糖蛋白⑼o Broekelmann等发现TGF- B 1在人肺纤维化过程中同样起重要的作用［10］。 1995年，Zhang K等［11］用博来霉素诱导的肺纤维化动物模型试验也表明 该纤维化与肺TGF-B基因表达增高相关。TGF-P可促使成纤维细胞向肌成 纤维细胞转化并在肺泡肌成纤维细胞表达前胶原和a平滑肌肌动蛋口中也 起重耍作用，还可诱导肺脏结缔组织生长因子(CTGF)表达水平增高加速 肺纤维化的发牛。抗TGF- B抗体能够对博来霉素诱导的肺纤维化产牛预防 作用也足以证明TGF-P在肺纤维化过程中的重要作用［12］ o 研究者们对TGF-P的探讨逐渐深入到细胞生物学和分子生物学的层 面。以肺纤维化为例，TGF-3是研究最多、最为深入的致纤维化细胞因子 同时也是纤维化形成发展过程屮细胞因子网路的枢纽，它与其他细 胞因子相互调节、相互拈抗，共同导致了肺纤维化的发生。芮炜玮等通过 肺纤维化动物模型试验，实验证明TGF- P 1的过度表达诱导了肌成纤维细 胞的纤维化［13］。TGF- P 1主要从四个方面促进肺纤维化的发生：①促使 细胞外基质(ECM)的沉积，如促进ECM基因转录、抑制胶原蛋白降解和 增加ECM受体的合成；②促进肺成纤维细胞的增殖和转化，诱导向肌成纤 维细胞的分化，后者为ECM的组要来源；③诱导上皮间质转化(EMT)；④ 协同其他细胞因子如血小板源性生长因子(PDGF