4药物化学讲义(5第十五章节抗肿瘤药)资料.pptVIP

第十五章 抗肿瘤药 吴振洁 华厦职业学院食品药品安全检测中心 3、恶性肿瘤是常见病，多发病，治疗主要包括外科手术、放射治疗和化学药物治疗（化疗）。 4、抗肿瘤药，即抗癌药。主要通过抑制癌细胞的分裂繁殖来抑制和杀死癌细胞。 5、分类：不是按化学结构，而是按作用原理和来源分类。分成4类（1）烷化剂、（2）抗代谢物、（3）天然抗肿瘤药和（4）其他抗肿瘤药。 (1)、偶然发现 在研究化学毒剂氮芥的药理作用时发现： 氮芥对人体的骨髓造血细胞和淋巴组织的损伤特别明显，远远强于它作为化学毒剂的作用——皮肤起泡糜烂作用。 利用氮芥的这一作用特点，开始试用它来治疗白血病（恶性）淋巴瘤，结果取得了惊人的疗效。 氮芥对恶性淋巴瘤及慢性白血病具有较显著的作用。用氮芥治疗癌，被认为是近代 肿瘤化疗的开端。这一成功试验吸收了许多化学家，临床医学家他们不但合成了更多的类似物，而且研究了作用机理，因而开发、研制出了一大类生物烷化剂，由此形成了抗癌药物研究的一个高潮。 第一节 烷化剂 一、烷化剂（生物烷化剂） 1、作用机理：是抗肿瘤药中应用最早的一类药物，这类药具有高度的化学活性，在体内能与生物大分子，如DNA、RNA和某些酶类中的氨基、巯基及磷酸基等发生烷化反应。又称为生物烷化剂。生物大分子发生烷化反应后，细胞的机构和生理功能发生了变异，抑制细胞分裂，从而导致细胞死亡。 2、毒副作用：抑制肿瘤细胞时也会抑制增长较快的正常细胞，如骨髓细胞、毛发细胞、上皮细胞等造成恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。 一、氮芥类 1、根据载体（取代基）的不同分成脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和载体氮芥。 2、代表药物---杂环氮芥类的环磷酰胺（癌得星） （1）它是前体药物，在体外几乎无抗肿瘤作用。在正常细胞中的酶作用下，转化为无毒的化合物。在肿瘤细胞中因缺少正常细胞的酶，而分解成对肿瘤细胞有强烈毒性的磷酰氮芥和丙烯醛。这样它对人体的毒性就比其他氮芥类药物小。 （2）其水溶液不稳定，制剂药做成粉针。 （3）临床应用：恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。 第一节 烷化剂 二、乙烯亚胺类（乙撑亚胺类） 1、在研究氮芥类的体内代谢中发现的一类抗肿瘤药。 2、代表药—塞替派（三胺硫酸，三乙烯硫代磷酰胺） 也是前体药。因含有硫代磷酰基，酯溶性大，又对酸不稳定，故不能口服，须静脉注射给药。是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱，疗效较好。 三、亚硝基脲类—代表药物“卡莫司汀” 1、化学结构与机理特点： （1）具有β-氯乙基亚硝基脲的机构，其中的N-亚硝基在生理PH下易发生分解，生成亲核试剂，与DNA发生烷基化，而起治疗作用。 （2） 其中的β-氯乙基具有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适合用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤的治疗。 （3）卡莫司汀化学性质不溶于水，脂溶性高，做成注射液时不能用水，须用聚乙二醇的灭菌溶液。 四、甲磺酸酯及多元醇类 1、甲磺酸酯是很强的烷化剂，对肿瘤有一定抑制作用，代表药物是“白消安”。特点是含有磺酸酯，口服吸收好，吸收后迅速分布到各组织，主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 2、多元醇类抗肿瘤药 （1）化学结构与作用机制：进入体内后转化为烷化能力很强的环氧化合物而起到抗肿瘤作用。 （2）代表药有D-型的二溴卫矛醇（15-7)和D-型脱水卫矛醇(15-8)。前者治疗肺癌等，后者能通过血脑屏障，对支气管肺癌等有效。 五、金属铂配合物—代表药： 顺铂(15-9)与卡铂(15-10) 顺铂水溶性差，只能注射给药，作用时间短，严重肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒性，并易产生耐药。卡铂毒性降低，但仍须注射给药。主要对睾丸恶性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌等疗效好。 第二节 抗代谢抗肿瘤药 1、化学结构特点：其化学结构与人体正常的代谢物嘧啶、嘌呤及叶酸很相似，作为伪代谢物掺入DNA或RNA中，干扰DNA和RNA的生物合成，形成假的无功能的生物大分子，而导致致死性合成，进而抑制肿瘤细胞的声场。 2、缺点：选择性差，对增殖较快的消化道黏膜骨髓等正常细胞有毒害。 3、化学分类 （1）嘧啶类抗代谢物-氟尿嘧啶（5-FU） （2）嘌呤类抗代谢物-巯嘌呤（6-MP） （3）叶酸类拮抗物-甲氨蝶呤（MTX） 第三节 抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药 一、天然抗肿瘤药 1、喜树碱 2、长春碱 3、鬼臼毒素 4、三尖杉碱 5、紫杉醇。 《天然药物化学》或《中药化学》中的内容 二、抗肿瘤抗生素 1、大多数具有直接作用于DNA或RNA干扰模板的功能，为细胞周期非特异性药物。 2、代表药物：放线菌素D、柔红霉素等。 三、其他 1、雌激素受体拮抗剂—他莫昔芬 2、维生素A的活性代谢物—维生素A酸 * 1 肿 瘤:机体在