B淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答__---本科医学免疫学教案(第4版).doc

PAGE PAGE 4 §16 B淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答 受抗原刺激的B细胞归属：①分化成浆细胞，产生抗体；②形成记忆细胞；③凋亡。 B细胞对TD-Ag和TI-Ag的应答机制有所不同。 §16-1 B细胞对TD抗原的免疫应答 一、B细胞对TD-Ag的应答过程 见图 （一）BCR复合物对TD-Ag的识别及信号转导 1．B细胞抗原受体： ①初始B细胞：IgM、IgD； ②记忆性B细胞：仅表达单一Ig：IgG、IgA、IgE、IgM； ③BCR胞浆区短，不能自己传递信号： IgD和IgM：3个氨基酸残基； IgA：14个氨基酸残基； IgG和IgE：28个氨基酸残基。 2．由CD79传导第一活化信号 Igα（CD79a）和Igβ（CD79b）以二硫键形成异二聚体，胞浆区有ITAM，磷酸化后招募、结合PTK（如Syk），启动活化。 （二）B细胞活化辅助受体的作用 见图 B细胞活化的辅助受体CD21／CD19/CD81/CD225复合物可降低BCR活化的阈值。 （三）CD40 B细胞通过CD40接收T细胞表面CD40L提供的共刺激信号，是B细胞对TD-Ag应答、形成生发中心、抗体类转换和产生再次应答所必需的。CD40L也是T细胞活化所需要的，表达缺陷或CD40-CD40L作用被阻断，CD4+T细胞增殖和分泌细胞因子的活性均有缺损。 （四）CD45 可不讲 亦称为白细胞共同抗原（leukocyte common antigen，LCA），分子量170～240kDa。初始T细胞主要表达CD45RA异型，活化或记忆T细胞主要表达CD45RO异型。 CD45是一种膜结合形式的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），酶活性存在于胞浆区。它在淋巴细胞活化过程中起重要作用，T细胞缺乏CD45对抗原刺激不能产生应答；CD45基因敲除小鼠中T细胞不能成熟，B细胞和肥大细胞功能缺陷。 CD45的底物主要是Src家族蛋白酪氨酸激酶（PTK），如T细胞中的Lck和Fyn，B细胞中的Lyn。静息状态下Src家族蛋白酪氨酸激酶C端调节性酪氨酸残被Csk（C-terminal Src kinase）家族PTK磷酸化，使之处于无活性状态。当淋巴细胞在识别抗原时，CD45可使该调节性酪氨酸残基去磷酸、脱抑制，从而使Src家族PTK活化，传递抗原刺激信号。 二、B细胞活化的信号转导 （一）抗原对B细胞识别结构的交联 见图 BCR与辅助受体被抗原-补体复合物交联，交联结果： ①CD45活化，使Src家族PTK脱抑制； ②使Src家族PTK聚集，相互磷酸化而活化。 （二）蛋白酪氨酸激酶Syk的活化 见图 （三）抗原识别信号转导的主要途径见图 活化的Syk作用的底物是含有SH2结构域的蛋白激酶（PLC、PI-3K）和接头蛋白分子（BLNK）。 1.磷脂酰肌醇途径：在PLCγ作用下激活 2.MAP激酶相关途径 3.磷酸肌醇3激酶途径 （四）转录因子和基因的激活 T、B细胞活化过程比较 见表 三、B细胞在生发中心的分化成熟 见图、FDC图 与抗体的的亲和力成熟、类转换及记忆性B细胞的形成有关。 生发中心反应：可分为3个阶段： 1．中心母细胞阶段：在蛋白质抗原进入机体的1～2天内，T细胞在外周淋巴器官的T区接受专职APC（如DC）提呈的抗原刺激而活化，活化的T细胞表达CCR7降低，离开T区向T区和滤泡的交界处迁移。与此同时，B细胞在滤泡识别抗原被活化，表达CCR7增强，开始向T区迁移，在滤泡和T区交界处与活化的T细胞相遇，二者相互作用，活化的T细胞刺激B细胞增殖分化成抗体分泌细胞。在暴露抗原后的4～7天，在该处活化的部分B细胞迁入滤泡，开始快速增殖。增殖的B细胞称为中心母细胞（centroblast），每6～12小时增殖一代，使得在5天内1个B细胞就可产生5000个子代细胞。生发中心B细胞增殖具有寡克隆的特点（平均3个克隆）， 增殖的结果形成生发中心，并将初级滤泡中淋巴细胞挤成月牙形的冠状区（边缘区）。 特点：在抗原进入机体后的第7天中心母细胞开始体突变。V区基因突变率比其他体细胞高1000万倍，约1‰，只发生在V基因，主要发生于CDR，为点突变。在体细胞高频突变后，V（D）J可发生二次重排。 2．中心细胞阶段：中心母细胞增殖后成为中心细胞（centrocyte）。 特点：该阶段进行亲和力选择和成熟的阶段，90％以上的中心细胞凋亡。此阶段依赖于FDC。 3．记忆性／效应性B细胞形成阶段：在FDC和Th细胞的协同作用下分化为记忆细胞或抗体形成细胞（即浆细胞）。 四、T细胞的辅助作用 无T细胞辅助抗体不会发生类转换和记忆性B细胞的形成。 在生发中心与T细胞区交界处，活化的T细胞与B细胞相互作用，刺激形成抗体形成细胞、记忆性B细胞和抗体