课件：药物性肝损伤的诊断和治疗.ppt

要点： 2005年，Kaplowitz教授曾就药物性肝损伤的发病机制提出了一个概念，即药物特异性损伤的“上游”事件和非特异性的“下游”事件。“上游”事件是指环境因素和遗传危险因素共同作用引起的初始肝细胞损伤；“下游”事件泛指发生在线粒体中的细胞损伤途径和细胞保护途径间的平衡。 最近Russmann教授等又提出“药物性肝损伤发病的三步机制”学说，即首先药物及其代谢产物直接引起细胞应激，并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应；继而最初的细胞损伤引起线粒体通透性转变(MPT)；最后MPT引起了肝细胞的凋亡或坏死。 要点： 肝毒性药物可作用于肝细胞的各个部位，如细胞膜、肝小管、内质网、囊泡、线粒体等部位，导致肝细胞凋亡 要点： 图中列举了不同药物所致肝损伤患者的病例组织表现： 图A为正常肝细胞 图B为曲格列酮诱导的损伤，病理组织显示肝小叶排列紊乱，气球样变性 图C和图D均甲氧苄啶/磺胺甲噁唑诱导的损伤，病理组织显示胆管损害 图E为对乙酰氨基酚过量诱导的损伤，显示小叶中心坏死 图F为HIV病毒感染合并乳酸酸中毒，显示细胞小囊泡聚集，中度炎症浸润 要点： 我国急性药物性肝损伤诊治建议提出： 药物性肝损伤治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物 服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导污；可采取血液透析、利尿等措施 重症患者出现肝功能衰竭时，建议采用人工肝或紧急肝移植治疗 药物治疗可选择特殊解毒剂和(或)防治肝损伤药物(如还原型谷胱甘肚、S-腺苷蛋氨酸、甘草酸铵、必需磷脂等) SAME对于环孢霉素A引起的肝毒性的作用。72例使用环孢霉素患者，一组单用环孢霉素，一组接受同等剂量环孢霉素治疗同时静脉应 用SAME400mg/天治疗。环孢霉素A治疗2个月，再随访一个月，可见：加用SAME的组无一例发生肝毒性和胆汁淤积。 思美泰有效预防环孢霉素A引起的肝损伤。 绿色是单用环孢霉素A组；红色的加用思美泰组。使用3个月后，可见：无论总胆红素、直接胆红素、AKP\ALT，加用思美泰后都能良好保持肝功能正常。而不用思美泰的都出现了肝脏的损伤。 * 78例接受贝伐单抗联合奥沙利铂化疗的结直肠癌患者，其中32例患者在化疗的基础上联用腺苷蛋氨酸(400mg bid po)治疗，评估腺苷蛋氨酸对化疗所致肝毒性的预防作用。结果显示，腺苷蛋氨酸显著降低贝伐单抗联合奥沙利铂化疗患者AST和ALT水平 * 78例接受贝伐单抗联合奥沙利铂化疗的结直肠癌患者，其中32例患者在化疗的基础上联用腺苷蛋氨酸(400mg bid po)治疗，评估腺苷蛋氨酸对化疗所致肝毒性的预防作用。结果显示，腺苷蛋氨酸预防给药显著降低化疗延迟的发生率；且改组需调整化疗剂量的患者比例是不接受腺苷蛋氨酸治疗患者的1/3 * 腺苷蛋氨酸对雌激素、氯丙嗪、对乙酰氨基酚、环孢霉素A、酒精和四氯化碳等所诱导的肝纤维化、胆汁淤积、肝功能损害，具有预防和/或治疗作用 * 要点： 众多权威共识一致推荐喜美欣?治疗药物性肝损伤： 《血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识》：血液病患者化疗后发生药物性肝损伤，应用SAMe显著降低ALT、AST、γ-GT、TBiL(证据等级I类) 《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》：药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中20%-25%为胆汁淤积型肝损伤，治疗用药应尽量简化，SAMe治疗药物性肝损伤疗效确切 《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》：应用特殊解毒剂和(或)防治肝损伤药物(如SAMe)等 * 硫普罗宁可引发过敏性休克等不良反应 过敏性休克 呼吸困难 致咳嗽 致腮腺肿大 致高热 致上腹部疼痛 致肾病综合征 致皮疹 硫普罗宁不良反应 米延起.中国误诊学杂志.2008;8(18):4527-4528. * 联合化疗可加重肝损害 5-氟尿嘧啶+环磷酰胺+阿霉素：能加重肝损害出现率 6-巯基嘌呤+阿霉素：30%左右的肝损害出现率，组织学特征多为 肝内胆汁淤积和肝细胞坏死 白消安+6-硫代鸟嘌呤：结节性再生性增生发生率较高 * 药物性肝损伤的机制 药物 直接细胞应激反应 直接线粒体功能抑制 药物 直接细胞应激反应 直接线粒体功能抑制 免疫反应 外源性途径 环境因素 年龄、性别、饮酒、潜在疾病 遗传因素 CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗体，TNF-A,线粒体DNA突变 细胞凋亡 细胞坏死 初始损伤 线粒体通透性转变 肝细胞死亡 内源性途径 1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257 2.李子俊等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-166 3.赖荣陶等.中华医学杂志.2012;92(25):1789-17