钾通道阻滞药.PPT

 心律失常是临床常见病症，约25％应用强心苷类药物 的病人、50％的麻醉病人、80％的急性心肌梗死病人都有心律失常发生。 最早应用于临床的抗心律失常药是奎尼丁，经过多年的发展至今已有几十种，基本可归纳为钠通道阻滞药， β受体阻断药，钾通道阻滞药，钙通道阻滞药和其他类。 必须掌握正常心肌的电生理、心律失常的发生机制、药物的药理特征，才能做到合理用药。 （二）L-型钙电流（ICa-L） 心肌上存在两种电压依赖性钙通道：L-型和T-型钙通道。L-型钙通道最早在心肌细胞上发现，是细胞兴奋时外钙内流的主要途径。当心肌细胞兴奋时，细胞膜除极，激活L-型钙通道，Ca2+内流（ ICa-L ）激活细胞内肌浆网钙释放，胞浆内钙升高，完成心肌收缩。心脏窦房结的自律性和房室结的传导性也依赖于ICa-L。 L-型钙通道是神经递质、激素、自身活性物质（autocoid）以及第二信使如环核苷酸，二酯酰甘油等的主要作用靶点其中最重要的调节因素是自主神经系统。去甲肾上腺素或肾上腺素激活心肌细胞的β肾上腺素受体，通过耦联的G蛋白激活细胞内腺苷酸环化酶（AC）而使cAMP增加， cAMP激活磷酸激酶（PKA）通道使L-型钙通道磷酸化而改变通道的构象和门控，通道开放增强，表现为心肌收缩增强；反之乙酰胆碱抑制cAMP的形成，而通过激活鸟苷酸环化酶（GC）使eGMP增加，抑制L-型钙通道，表现为心肌收缩性减弱。 一. 冲动形成异常 1.正常自律性机制改变 由于参与正常舒张期自动除极化形成的起搏电流的动力学和（或）电流大小的改变而引起的自律性变化称为正常自律机制改变。正常自律性改变引起的心律失常的治疗原则应是病因治疗为主。常见的病因包括各种生理刺激（主要是神经系统如精神紧张、激动等），药物（如茶碱、咖啡因）及某些疾病状态（如发热、基础代谢变化等）。常见的形式为窦性心动过速，其他房性及室性心律失常亦可见。 2. 异常自律机制形成  由非正常的离子流激活心肌细胞包括生理状态下的非自律性细胞（如心房肌、心室肌工作细胞）使之出现很高的自律性即称之为异常自律机制形成。已经肯定异常自律机制形成可引起室性心律失常，应用超速抑制等临床电生理实验对此鉴别诊断很有帮助。钙拮抗剂对这一类心律失常效果颇佳。 （二）触发活动 触发活动（triggered activity）指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第二个次阈值除极化即所谓的后除极（after depolarization）所造成的。可根据其出现时间将其分为早期后除极（early after depolarization）和迟发后除极（delayed after depolarization） 后除极 某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化，称为后除极，后除极的扩布即会触发异常节律，发生心律失常。后除极有两种类型： 1. 早后除极 是一种完全复极之前的后除极，动作电位过度延长时易发生。 2. 迟后除极 是细胞内钙超载情况下，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种暂时的荡性除极。 产生折返机制必须有三个基本条件： （1）必须有二条功能上或解剖上互相隔开的传导途径，作为折返回路的顺传及逆传支 （2）回路中的一部分必须具有单向阻滞(unidirectional block)的性质 （3）从回路传递来的激动时程（传导速度×传导长度）必须比原来已兴奋的心肌的不应期为长，也就是两者之间必须存在可激性空隙(excitable gap)，这样逆转的激动到达该处心肌时，它已渡过不应期而可以重新被兴奋。折返激动可以发生在心脏的任何一个部位，临床上大部分心律失常（包括各种过早搏动、阵发性心动过速、纤维颤动或扑动等），都可能由于折返激动所引起。 很多药物对折返性心律失常有效，其药理学原则主要针对传导缓慢和（或）单向阻滞。例如用奎尼丁、普萘洛尔、维拉怕米等传导抑制剂可使传导进一步抑制，单向阻滞变为双向阻滞，打断折返回路；利多卡因、苯妥英等传导加速剂可消除单向阻滞，可激性空隙即可消失。 三. 并行心律 冲动形成合并传导异常的代表性例子是并行心律。并行心律指在心脏中除了正常的窦房结起搏点外，尚存在一个自律性异常兴奋的异位起搏点，此起搏点的周围有不同程度的传入或传出阻滞（entrance or exit block）保护了此异位起搏点使其能间断发出冲动兴奋心脏，这样心脏激动实际上受二个并存的兴奋灶不同程度地支配故称之并行心律（parasystole）. 异位起搏点的出现机制可以是前述冲动形成异 常一节中的任何一种机制，它