课件：降脂药的分类及他汀类药物新进展.ppt

Company Logo 他汀类药物新进展 第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本药物学家Akira Endo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。 首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司，其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。 可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以，包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭” 。 Company Logo 代表药物 药 物 名 别名 常 规 剂 量 洛伐他汀(lovastatin) 美降之罗华宁洛特洛之特血脂康 10-80mg/d, 每晚顿服 辛伐他汀(simvastatin) 舒降之 5-80mg/d , 每晚顿服 普伐他汀(pravastatin) 普拉固美百乐镇 10-40mg/d, 每晚顿服。 氟伐他汀(fluvastatin) 来适可 20-80mg/d, 每晚顿服 阿托伐他汀(atorvastatin) 立普妥 10-80mg/d, 每日一次 瑞舒伐他汀（Rosuvastatain） 可定 10～40mg/d, 每日一次 Company Logo 结构 O H CH3 CH3 H3C H3C O HO Simvastatin H3C H O O H CH3 H H3C HO OH HO Pravastatin COONa H H H3C O O H CH3 H H3C H3C HO Lovastatin H H3C H N O*Na+ CH3 CH3 Fluvastatin Cerivastatin N NHC CH3OCH2 CH3 Atorvastatin O CH3 CH3 OH OH O O O F F OH OH O CH3 F OH OH O*Na++ O CH3 CH3 N O* Ca++ O O Company Logo 他汀药效基团 O O N N S N O H O H O O C H 3 C H 3 C H 3 F C H 3 Ca (3R, 5S) 亲水的磺酸基团 相对亲脂性 * -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 瑞舒伐他汀 西立伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 * log D at pH 7.4 Company Logo 药动学特点 广泛首过代谢，生物利用度低 基本上经胆道从粪便中排泄 主要通过 P450 酶系代谢 高蛋白结合率 药物相互作用广泛 Company Logo 他汀类药物体内处置比较（1） 品种 洛伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 Vd 0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg 0.46L/ Kg 134L 蛋白结合率 95% 98% 98% 43-55% 95% 88% 代谢途径 肝脏 肝脏 肝脏 肝脏 肝脏 肝脏（仅10％） 代谢物 β-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物 原非活性代谢均为活性产物 邻及对位羟基化仍具活性 吲哚环5、6位羟基化 β-氧化 3-α羟基异构体 3α、5β、6β三羟基化合物 均无活性 β羟基活性代谢物 N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 Company Logo 他汀类药物体内处置比较（2） 品种 洛伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 排泄 乳汁 未知 未知 有 有 有 未知 粪便 83% 71% 60% 90%（其中78.8％为原型） 肾排泄 10% 2% 5% 20% 13% 10%（其中50％为原型） 胆道 主要途径 95% 消除半衰期 14小时 3小时 2.6-3.2小时 19小时（13-20小时）与剂量无关 P450酶系 CYP3A4 CYP3A4 CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%) 不经CYP酶系 CYP3A4 2C9 2C19 总体清除率 0.97L/hr/Kg Company Logo 多效性 他汀类药物多效性的含义及原理 主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于 LDL-C的降低所发挥的效应 。 目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类 的合成 。 异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-结合蛋白，这些