T细胞介导和细胞免疫应答.ppt

第 十 二 章T细胞介导的细胞免疫应答 T淋巴细胞介导的免疫应答也称为细胞免疫应答。 细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。 细胞免疫应答可分为三个阶段： 1、T细胞特异性识别抗原阶段； 2、T细胞活化、增殖和分化阶段； 3、效应性T细胞的产生及效应阶段。 第一节 T细胞对抗原的识别 初始T细胞膜表面TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异性结合的过程称为抗原识别，这是T细胞特异活化的第一步。 TCR在特异性识别APC所提呈的抗原肽的过程中，必须同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性。 MHC限制性决定了任何T细胞仅识别由同一个体APC表面的MHC分子提呈的抗原肽。 一、APC向T细胞提呈抗原的过程 外源性抗原可在局部或局部引流至淋巴组织，首先被APC摄取、加工和处理，以抗原肽- MHCⅡ类分子复合物的形式表达于APC表面，再将抗原有效地提呈给CD4+Th细胞识别。 Th细胞通过细胞因子的产生与分泌，发挥不同的功能，从而调节细胞免疫应答和体液免疫应答。 内源性抗原如病毒感染细胞合成的病毒蛋白和肿瘤细胞合成的肿瘤抗原主要被宿主的APC加工处理及提呈，以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异性CD8＋T细胞识别。 CD8＋T细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，可针对病毒感染细胞和肿瘤细胞等发挥细胞毒性T细胞（CTL）的功能。 二、APC与T细胞的相互作用 1、T细胞与APC的非特异性结合 初始T细胞通过其表面的黏附分子（CD2等）与APC表面相应配体（CD58等）结合，可促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合抗原肽的能力。 2、T细胞与APC的特异性结合 在上述分子介导的短暂结合后，TCR若识别pMHC， T与APC特异结合，CD3向胞内传递特异性抗原刺激信号， LFA-1构象改变，与ICAM-1的亲和力增强，稳定、延长T与APC间的作用，激活T细胞。 增殖的子代T细胞仍可与APC黏附，直至分化为效应细胞。 T细胞表面CD4和CD8分子是TCR识别抗原的辅助受体，在T细胞与APC的特异性结合中，CD4和CD8可分别识别和结合APC或靶细胞表面的MHCⅡ类分子和MHCⅠ类分子，增强TCR与抗原肽-MHC复合物结合的亲合力。 T细胞和APC表面表达多种协同刺激分子，有助于维持和增强T细胞与APC的直接接触，并为T细胞激活进一步活化提供协同刺激信号。 第二节 T细胞的活化、增殖和分化 1、T细胞活化的第一信号 APC将抗原肽-MHC复合物提呈给T细胞，TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽，启动抗原识别信号（即第一信号），导致CD3和辅助受体（CD4或CD8）分子的胞质段尾部聚集，激活与胞质段尾部相连的酪氨酸激酶，使CD3分子胞质区ITAM中的酪氨酸发生磷酸化，启动激酶活化的级联反应，最终通过激活转录因子，进入核内，结合于靶基因启动子区，引起细胞增殖及分化相关基因的转录激活，发挥相应功能。 2、T细胞活化的第二信号 T细胞与APC细胞表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化的第二信号。 其中如CD28与B7是重要的正性共刺激分子，其主要作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，从而有效促进IL-2的合成。 如T细胞缺乏共刺激信号，抗原识别介导的第一信号非但不能有效激活特异性T细胞，反而导致T细胞无能。 3、细胞因子促进T细胞充分活化 除上述双信号外，T细胞的充分活化还有赖于多种细胞因子的参与。 活化的APC和T细胞可分泌IL和IFN-γ等多种细胞因子，它们在T细胞激活中发挥重要作用。 T细胞的活化 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 等 二、T细胞活化的信号转导途径 T细胞抗原受体是αβ链或γδ链组成，它们的胞膜外区可识别特异性抗原肽-MHC复合物，但TCR的胞质区较短，要借助于CD3分子及CD4/CD8分子和CD28等分子的辅助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为T细胞活化的信号转导。 TCR活化信号胞内转导的主要途径 1、磷酸脂酶C-γ（PLC- γ）活化途径 TCR介导的活化信号传向胞内时，首先使CD3分子多条链的胞质区ITAM中的酪氨酸被蛋白酪氨酸激酶（PTK）催化而发生磷酸化，其中ζ链ITAM磷酸化后，可结合胞内带有SH2结构域的ZAP-70分子。 CD4分子藕联的P56Lck使ZAP-70发生磷酸化而活化。活化的ZAP-70使接头蛋白磷酸化，它们与含有SH2结构域的PLC- γ结合，并使之活化。 当PLC- γ分子内的酪氨酸被磷酸化而活化后，就可裂解细胞膜上的磷酯酰肌醇二磷酸，产生三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG），进而开通两个信号转导通