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VKORC1 和 CYP2C9 基因多态性与中国汉族静脉血栓栓塞症患者华法林稳定剂量的关系 呼吸内科 华法林(warfarin)：香豆素类口服抗凝药, 维生素K拮抗剂，具有抗凝和抗栓的双重作用 人工瓣膜置换、静脉血栓形成(PTE-DVT) 、房颤等的口服抗凝治疗 其治疗指数狭窄，一般使INR保持在2-3之间。 INR2则增加栓塞事件，INR4则增加出血风险。 要达到稳定剂量通常需要几个月的时间 个体和种族差异明显 如何合理，安全的使用？ 研究背景与目的 华法林剂量的影响因素 遗传因素 CYP2C9 CYP2C18 CYP3A4,CYP1A1 VKORC1 MDR1,GGCX ,APOE 个体特征 食物药物 疾病 剂量 年龄、身高、体重 甲硝唑、质子泵抑制剂、NSAID、胺碘酮 卡马西平、苯巴比妥 绿茶、橙汁、维生素K丰富的食物、酒精 低蛋白血症、维生素K缺乏、发热 研究背景与目的 R-WARFARINA CYP1A1,1A2,3A4 CYP2C9 S-WARFARINA VKORC1 Metabolita inattivo Hypo functional:FII,VII,IX,X; PC,PS,PZ functional: FII,VII,IX,X; PC,PS,PZ Metabolita inattivo WARFARINA Vit-K1-0 Vit-K1-H2 GGCX CO2 02 1.CYP(细胞色素P450酶) 2.VKORC1(维生素K 环氧化物还原酶亚单位1) STOP VKORC1 与CYP2C9 单核苷酸多态性与华法林剂量 1.VKORC1---- 10余种SNP与华法林稳定剂量相关。 VKORC1 3730GA、 VKORC1 1173CT，剂量减低； VKORC1-1639A/G，剂量升高。 2.CYP2C9 ----编码基因也已发现30种SNP。 CYP2C9*3 和CYP2C9*2较常见。 变异型酶活性比野生型低80%和30%，变异型华法林稳定剂量减低 VKORC1与CYP2C9基因型及等位基因频率的种族分布差异 差异明显 研究背景与目的 Wadelius 等对201例高加索人服用华法林进行了前瞻性的研究，观察了29个相关基因，12个基因与剂量相关VKORC1,CYP2C9*2,CYP2C9*3,PROC, EPHX1, GGCX,ORM联合年龄，体重，药物相互作用----解释近73%剂量变异 回顾性，297例，美国人群，使用华法林的患者， 维持剂量=0.628-0.0135（年龄）-0.240（CYP*2）-0.370（CYP*3）-0.241（VKORC1 ）+0.0162（身高）------解释近42%的变异。 回顾性研究，178例，中国汉族, 维持剂量=6.22-0.01（年龄）+ 0.017（体重）-0.775(CYP*3) -3.397(VKORC1-X1)-4.083(VKORC1-X2)--- 解释63%的剂量变异。 回顾性研究,中国香港，汉族，318例，多病种，年龄+体重+VKORC1 1173C/T +CYP2C9*3+CYP2C9C-65+EPHX1 -----解释40.2%的剂量变异 Elizabeth A. Sconce, Tayyaba I. Khan etal . Blood. 2005 (106): 2329-2333 Harumi Takahashi, et al. Pharmacogenetics and Genomics 2006, 16:101–110 Miao L, et al.Eur J Clin Pharmacol. 2007 Dec;63(12):1135-41. Ting L,et al. Clinica Chimica Acta.2008(396):76-79 华法林稳定剂量模型研究现状 研究背景与目的 存在的问题 1.华法令剂量有种族差异 药物基因型频率分布有种族差异 多数剂量模型限于欧美人群 是否适于中国汉族人群？ 2.华法令剂量受不同疾病状态的影响 多数研究入选多病种病例(房颤+心脏瓣膜置换+VTE) 静脉血栓栓塞症患者（VTE,单病种）个体间剂量变异有无特殊性？ 研究背景与目的 研究目的 1.探讨维生素K环氧化物还原酶亚单位1 (VKORC1) 基因多态性，细胞色素P4502C9（CYP2C9） 基因多态性对中国汉族静脉血栓栓塞症（VTE）患者华法林稳定剂量的影响， 2.结合非遗传因素，在回顾性研究的基础上建立中国汉族VTE患者华法林稳定剂量预测算法,以指导临床用药。 研究背景与目的 研究对象 1.入选20