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仅伴肝转移的晚期结直肠癌R0手术及围手术期化疗后卡培他滨辅助延长治疗的前瞻性、多中心、随机、对照临床研究 研究方案 组长单位： 四川大学华西医院腹部肿瘤科 参研单位： 中国西部消化道肿瘤临床研究 协作组成员单位 项目负责人：邱萌 联系电话 （2016年7月18日） 修订版 方案摘要 研究题目：仅伴肝转移的晚期结直肠癌R0手术及围手术期化疗后卡培他滨辅助延长治疗的前瞻性、多中心、随机、对照临床研究。 研究目的：在可切除或潜在可切除的仅有肝转移的晚期结直肠癌患者中，选择完成R0切除及围手术期至少3个月化疗、且具有高复发风险的患者，比较卡培他滨单药行辅助延长治疗6个月与停止观察之间的疗效及安全性。 评价指标（包括主、次要指标）：主要指标：DFS1；次要观察终点：DFS2、OS、不良反应率 、生活质量变化。 健康生活质量评估采用EQ-5D健康指数量表以及EORTC QLQ-C30量表（第3版）。 安全性评价指标：不良反应率（NCI-CTC3.0毒性评价标准）。 患者数量：总共纳入188人,其中研究组94人，对照组94人。 研究方案：随机、对照、多中心研究，将188例行R0切除及完成至少3个月围手术期化疗的仅肝转移结直肠癌患者随机分在以下两组：试验组：卡培他滨 1000mg/m2 口服 一天两次餐后半小时温水服用， 连续14天，休息7天，治疗6个月（8周期）；对照组：停止治疗观察。 进度安排：2016.7-2019.7 研究背景 结直肠癌发病率在男性恶性肿瘤中居第3 位，女性居第2 位，仅2008 年全球范围内就有超过120 万例新发病例，并且有60 万例病人因肠癌而死亡。我国目前结直肠癌发病率亦呈快速增长的趋势。超过半数的结直肠癌病人会发生肝转移，其中15%～25%病人在诊断结直肠癌时已有肝转移，另有25%～35%的病人会在肠道原发灶行根治术后发生肝转移。基于结直肠癌与肺癌等比较相对生长缓慢和对化疗反应较高、部分患者仅出现肝转移等特点，既往大量研究结果一致性表明，肝转移灶完全切除术可以延长经选择的肝转移患者生存时间，约30-40%患者可获得5年生存期。随着手术适应证的扩大，既往部分认为不能手术的病人实际上接受肝转移灶完全切除后，也同样可获得较长生存期。此外，随着化疗和靶向治疗有效率的提高，初诊的不可切除肝转移病人中，有 10%～20%的病人（潜在可切除）通过转化化疗缩小肿瘤达到可切除的指针，并行R0手术切除和术后辅助治疗，获得了治愈可能。对于这些伴有同时或者异时性可手术切除或潜在可切除的肝转移患者，目前无论是NCCN指南、ESMO指南和中国结直肠癌肝转移诊治指南，均建议参照局部结直肠癌辅助治疗的方法，仅行6个月围手术期化疗，治疗完成后定期每3-6个月复查随访。然而大多研究提示对于这部分患者，治疗后患者复发及转移的几率相比早期结直肠癌大大增加，中位DFS约14-20月，根据MSKCC临床风险评估系统中高危风险者（含有两个及以上高危复发因素者）中位生存期仅22-33月，2年生存率为45%-60%，远低于低风险者（5年生存40-50%），根据北京大学肿瘤医院回顾性数据显示，CRS评分3-5分的高危患者，即使行6个月围手术期化疗，DFS仅4-8个月。如何提高这些高风险复发患者的PFS和OS是目前临床遇到的重要问题，这部分患者6个月的围手术期化疗远弱于未手术的晚期结直肠的中位一线化疗时间（9-10月），因此借鉴晚期不可手术的结直肠癌维持治疗的理念，在可切除或潜在可切除肝转移6月围手术化疗的基础上使用稳效、低毒、方便、经济的希罗达单药延长治疗，能否进一步提高肝转移术后的DFS和OS，需要进一步开展临床研究进行证实。 研究方案 研究目的 在可切除或潜在可切除的仅有肝转移的晚期结直肠癌患者中，选择完成R0切除及围手术期至少3个月化疗、且具有高复发风险的患者，比较卡培他滨单药行辅助延长治疗6个月与停止观察之间的疗效及安全性。 研究设计 进行了R0根治性手术及完成至少3个月围手术期化疗的结直肠腺癌仅肝转移患者随机分为两组(1:1)，研究组给予希罗达维持治疗，对照组仅行观察。共需入组188例。 具体方案如下: 研究组：卡培他滨 1000mg/m2 口服 一天两次餐后半小时温水服用， 连续14天，休息7天，治疗6个月（8周期）； 对照组：停止治疗观察； 治疗至疾病进展或患者出现不能耐受的毒性反应 。每3个月进行疗效评价。 二线治疗方案由研究者自行决定。随访12月。不良事件根据抗癌药常见毒性分级标准NCI—CTC 3.0版进行观察和分级 。 疗效评价指标 主要研究终点：DFS1，自患者随机入组开始至影像学检查确定的肿瘤复发、