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第七节 调血脂药 Lipid Regulators 4 循环系统药物 血脂(Blood-Lipid) 血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白 脂质:胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯 各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 如果比例失调则表示脂代谢失常 脂蛋白(Lipoproteins) 乳糜微粒(Chylomicron CM) 极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL) 高血压与血脂转运 高血脂与动脉粥样硬化 高血脂的原因及其后果 高脂血症 血浆总胆固醇 5.7mmol/L 甘油三酯 1.7 mmol/L 过度摄取或脂质代谢失常 加速动脉粥样硬化的因素 脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进 心脑血管病的主要病理基础 调血脂药的分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 －苯氧基烷酸类 －烟酸类 －胆汁酸结合树脂类 －胆固醇吸收抑制剂类 －甲状腺素类 主要介绍内容 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他汀 影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 －苯氧基烷酸类：吉非罗齐 －烟酸类：烟酸 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 抑制该酶能有效降低内源性胆固醇 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位 洛伐他汀 Lovastatin 结构特点 Lovastatin化学名 （2S）--2-甲基丁酸（1S,3R,7S,8S,8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯 发现 1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin) 抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇 发现 因Mevastatin结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究 西方医药界对先导物Mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究 不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药 默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物 Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的 理化性质 Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应 生成二酮吡喃衍生物 理化性质 内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物 水解反应伴随的副反应则较少 体内活化 Lovastatin是前药 在体内水解为羟基酸衍生物 成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂 Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物 洛伐他汀的代谢 Lovastatin应用 能降低血液中的总胆固醇含量 也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平 用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化 同类药物－辛伐他汀 Simvastatin 半合成品 Lovastatin的甲基化衍生物 降脂作用比Lovastatin强一倍 同类药物－普伐他汀 Pravastatin Mevastatin的开环代谢物，用其钠盐 半合成品 适合与原发性及继发性高胆固醇血症 同类药物－阿托伐他汀 Atorvastatin，多取代吡洛衍生物 全合成品，用其钙盐 辉瑞公司开发，97年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首 首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 他汀类药物发展方向 化学结构复杂 异构体多, 合成不易 开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂 不良反应 产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加 拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关 01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂 二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物 胆固醇代谢 甘油三酯代谢 苯氧基烷酸类－吉非罗齐 化学名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非贝齐 5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2- dimethy