药物化学 第四章抗菌药和抗真菌药.ppt

Antibacterials and Antifungal Agents 五、结构与抗菌谱的关系 1. 保持对革兰阴性菌的高度活性 2. 改善对革兰阳性菌的活性 3. 增加抗厌氧菌的活性 4．喹诺酮类药物通常的毒性 5. 药物代谢动力学与化学结构的关系 3、环丙沙星 (Ciprofloxacin) 化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）。 别名：环丙氟哌酸。 ★由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X ★结构为27个原子的大环内酰胺环，环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环 ★呈碱性、性质不稳定 ★天然物抗菌作用弱 ★结构改造进行半合成得到利福平 异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。 虽然喹诺酮类药物取得了很大的发展，但是这些临床药物还有不足之处，如对G+菌和厌氧菌作用较弱，作用时间不够持久，具有中枢视神经系统及光敏等不良作用，与某些药物有相互作用。因而继续开发新的喹诺酮类药物是今后的重点。 合成路线: 起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯 2、诺氟沙星(氟哌酸) 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸； 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acid 广谱抗菌药，用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病; 脱羧 分解 稳定性： 室温下相对稳定，光照分解； 在2mol/L 盐酸中回流发生脱羧； 酸碱性： 在醋酸、盐酸或氢氧化钠中易溶； 鉴别反应： 与丙二酸，醋酐反应显红棕色； 有机氟化物的鉴别反应； 理化性质 诺氟沙星的构效关系： 诺氟沙星的合成： 氟氯苯胺 乙氧甲叉基丙二酸二乙酯 P-76 由诺氟沙星的1位结构改造而来，性质与诺氟沙星类似。但针对很多细菌的MIC值更低。 4、左氧氟沙星（levofloxacin） levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为： (1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者 levofloxacin的合成 P-75 第四节、抗结核药物 (Tuberculostatics) 抗结核药分类 抗生素类 合 成 类 异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁 代表药 第四节 抗结核药物 一、抗生素类抗结核病药 主要为氨基糖苷类：链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin) 大环内酰胺类：利福平(rafampicin)、利福喷汀(rifapentine) 其他类抗生素环丝氨酸(cycloserine)、紫霉素(viomycin)、卷曲霉素(capreomycin)等 1、链霉素(streptomycin) N-甲基葡萄糖 链霉糖 链霉胍 链霉双糖胺 分子中有三个碱性中心，可以和各种各样酸成盐，水溶性较强，故在胃肠道吸收较少临床使用其硫酸盐，为注射剂型。 作用机制： 与原核生物核蛋白体小亚基结合，改变其构象，引起mRNA模板读码错误，使毒素类细菌蛋白失活。高浓度可抑制起始过程。结核杆菌对其敏感。 结构修饰： 1. 链霉糖部分醛基还原为羟基得到双氢链霉素，活性与链霉素 类似，耳毒性增大。 2. 醛基氧化为羧基或转换为希夫碱衍生物，药物失活。 3. 链霉糖甲基氧化为甲烯醇羟基也为活性产物，但无优势。 2、大环内酰胺类抗生素 利福平（Rifampin 甲哌利福霉素） 含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素 ★红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低 ★不同溶剂重结晶得两种晶型, Ⅰ型结晶稳定,活性高 ★含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物 ★含哌嗪显碱性 ★故本品酸度应在pH4~6.5范围内 ★对其结构改造——合成利福喷丁 利福霉素类抗生素作用机制： 通过与分歧杆菌中依赖于DNA的RNA聚合酶的亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制改酶的活性，阻