IFNλ介导RA滑膜炎症的新通路.ppt

* * * 2003年，Kotenko教授课题组宣布发现第三型干扰素，又名IL-29。2009年，在里斯本干扰素与细胞因子大会上，对IL-29的名称、作用形成共识。 * I、II、III型干扰素的相同之处与不同之处。相同之处，在于他们作用于同样的转录因子和近似的信号通路，因此它们拥有相似的作用；不同之处在于它们的受体各不相同，IL-29受体由IL-10受体和IL-29受体共同组成。 * IL-29在哺乳类动物中表达于不同组织，如心脏、肌肉、胰腺、甲状腺、前列腺及睾丸等。作用的靶组织见于右图、红色线所示。 * IL-29的功能与干扰素类似，如抗病毒、抗感染等，同时还具有抗增殖等效应。近年来关注的热点在于抗过敏领域。其中两篇关于抗过敏的文献报道。 * 在自身免疫性疾病中的研究，目前来自于山东齐鲁医院的报道，关于IL-29与SLE相关性分析，分析得出IL-29在SLE中升高，并与SLEDAI和dsDNA抗体水平呈正相关。 * 在RA中的报道至今未见。 * IL-29及其受体基因表达较正常人升高。 * 进一步分析，A图免疫组化提示RA关节滑膜中IL-29表达较OA中高，B图免疫组化积分。 * 双重免疫荧光标记提示IL-29与CD68、FGF-2共表达，提示IL-29主要来源于巨噬细胞和成纤维滑膜细胞 * 首先，我们检测了MH7A细胞表面IL-29受体的表达情况。通过免疫荧光和PCR两种方法验证。 * 通过Real-time PCR法检测发现IL-29能够促进IL-6、IL-8和MMP-3表达，同时抑制IL-10的表达。 * ELISA法检测细胞培养上清液中IL-6和IL-8的表达，与Real-time PCR结果相一致。 * 众所周知，作为干扰素家族一员，发挥生物学效应与TLR受体活化密切相连。来自于ARD的文献报道提示，I型干扰素TLR受体所导致RA滑膜炎症中起了重要作用，给了我们启示。 * IL-29能够促进MH7A细胞表面TLR2、3、4的表达，扮演TLR受体的激动剂。 * MFI:平均荧光强度，是流式检测定量结果；同样的结果在mRNA水平可以观察到。 * 首先，我们采用TLR2、3、4的配体PGN,Poly(I:C)和LPS预刺激MH7A24小时，再加以IL-29刺激24小时，发现IL-29能够增强TLR受体介导的IL-6和IL-8的表达。 * 分别采用TLR2、3、4受体的配体刺激MH7A，发现IL-29的蛋白和基因表达均增加，提示在感染或Toll样受体活化，FLS能够表达分泌IL-29 * 我们的研究发现IL-29在RA初始免疫中发挥了重要的作用；我们接下来的工作关注IL-29是否在适应性免疫阶段发挥同样重要的作用？以及在后期骨损期发挥什么样的作用，值得我们进一步探讨。 * 1.文章中指出该课题组令人信服的证实IL-29在RA中扮演重要作用；2.该课题组的工作为全面理解IL-29的生物学作用提供了充分的证据。 * 介导滑膜炎症的细胞因子 Trends in Molecular Medicine, October 2010, Vol. 16, No. 10 Adiponectin RA PBMC、关节液AD高表达 AD促进na?ve T 向Th17分化 AD促进滑膜成纤维细胞分泌MCP-1，IL-6 CIA鼠关节局部注射AD加重炎症及骨侵蚀 关节局部注射AD后，促进中IL-17及子ROR-γt 、IL-21 、IL-22及IL-23 表达 介导滑膜炎症的细胞因子 IFN？ Trends in Molecular Medicine, October 2010, Vol. 16, No. 10 Type 1 (IFN-α and IFN-β) Type 2 (IFN-γ) Type III: IFN-λ/IL-29 包括 IFN-λ1(IL-29) 、IFN- λ2(IL-28a)、IFN-λ3(IL-28b） 基因结构与IL-10相似 氨基酸水平与干扰素更接近 IL-29在皮肤，肺，扁桃体，肠道组织高表达 受体 IFNLR1（IL-28Ra）在肺，心脏，肝脏及前列腺高表达 Interferon家族的新成员 Kotenko, 2003 2009, Lisbon Kotenko Current Opinion in Immunology 2011, 23:583–590 Type III interferons: IFN-λ/IL-29 Borden EC, et al. Nature 2007 6(12):975-990. Type I 、II and III interferons Sheppard P, et al. Nature immunology 2003