第八章肿瘤遗传学课件.ppt

第八章肿瘤遗传学 肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成多种核型的细胞系。 某肿瘤组织中各类群细胞及占的比例数 46，XY 26% 49，XY，+1，+8，+12 47% 49，XY，+X，+1，+7 5% 52，XY，+X，+X，+1，+7，+22 21% 干系细胞是：49，XY，+1，+8，+12 2 肿瘤细胞的核型多为非整倍体： 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构异常的染色体，称为标记染色体（marker chromosome） Ph染色体的临床意义 Ph染色体对慢性粒细胞性白血病有较强的特异性，约95%的慢性粒细胞性白血病患者Ph染色体为阳性，可作为诊断的依据 Ph染色体有早期诊断价值，其可见于早期患者的骨髓细胞中，且可以先于临床症状出现 可作为判定治疗效果的一种指标，化疗后Ph染色体可减少、消失 三 其他肿瘤特异性标记染色体 Burkitt淋巴瘤— t(8；14)(q24；q32) 视网膜母细胞瘤—13q14- ※大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体 ※大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。 第三节 癌基因 2. 基因扩增： 基因扩增指基因组中某个基因拷贝数增加。 原癌基因可因某种原因通过复制使其拷贝数大量增加，从而激活并导致细胞恶性转化。 第四节 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因（抑癌基因）：是人类正常细 胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称 抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因(recessive oncogene)。 第1个发现的肿瘤抑制基因是RB基因， 位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发 现。 最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因， 与50%以上的肿瘤发生相关。 一．RB基因 (一)RB基因 RB基因位于13q14.1，全长约200kb，有 27个外显子 编码928个氨基酸的核蛋白(Rb蛋白)，分子量为110kD。 视网膜母细胞瘤中可见RB基因缺失 （二）RB基因与视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤是儿童眼内恶性肿瘤，发生率1/21000－1/10000，多于4岁前发病。 是RB基因突变所致。 临床分型与特点 遗传型视网膜母细胞瘤 散发型视网膜母细胞瘤 双侧 单侧 早发 (1.5 岁)前 晚发(2岁以后) 家族性 散发性 遗传方式AD Knudson提出二次突变学说 正常人 RBRB纯合子 遗传型的个体已获得来自生殖细胞的突变基因，形成杂合子RBrb，由于rb为隐性，杂合子RBrb仍具抑癌功能，所以是携带者；再发生一次体细胞突变，形成纯合子rbrb，才失去抑癌功能而致恶性转化。 散发型个体的两次RB基因突变都发生在体细胞，是比较稀有的事件。 本章节重点 染色体畸变与肿瘤：干系、旁系、众数 标记染色体、癌家族、家族性癌、癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因概念 癌基因的3种激活方式（具体） 二次突变学说的内容：会用二次突变假说解释为什么视网膜母细胞瘤（及其它肿瘤）既有遗传型又有散发型？ Ph染色体的形成机制及其临床意义 (1)原癌基因激活： 原癌基因通过易位插到强力的启动子附近导致激活 3.染色体重排： Burkitt淋巴瘤(BL) 非洲儿童恶性淋巴瘤 8q24.1: C-MYC 14q32: IgH 基因融合 融合基因：两个不同的基因片段连接形成一个 复合结构 易位导致癌基因的重排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。 例如慢性粒细胞白血病9；22易位，形成了一种结构与功能异常的融合基因bcr-abl。它编码的蛋白能促成细胞的恶性转化。 9q34: abl 22q11: bcr Ph (22q-): Bcr/abl Schematic of Cell Cycle E2F G1 S G2 M G0 RB RB基因的功能： 其编码的蛋白功能是通过与转录因子E2F结合而抑制细胞周期。 Knudson (1971) 二次突变学说 主要论点：一个正常细胞转化为癌细胞，必须经历两次或两次以上