S1P1受体激动剂类药物研发的进展.docVIP

word格式文档 专业整理 鞘脂类是生物膜的重要组成成分, 具有保护细 胞内物质的作用。近年来, 随着生物技术的发展以及 人类疾病谱的复杂化, 人类对鞘脂类的认识不断深 入。现在认为, 鞘脂类不仅是生物膜的重要组成成分, 同时还在细胞生命活动信号转导中发挥重要作用。鞘 氨醇-1-磷酸 (sphingosine-1-phosphate, S1P) 是近年 来发现的具有重要生理功能的生物活性脂类, 广泛 存在于血液、淋巴液、红细胞、中性粒细胞、血小板 细胞在形成 S1P 的同时, 可经 S1P 磷酸化酶 (S1P phosphorylase) 作用脱去磷酸基生成 鞘胺醇, 也可经 S1P 裂解酶 (S1P lyase, S1PL) 不可逆地分解为磷脂酰乙醇胺和棕榈醛, 从而保证了人体生理环境中 S1P 的动态平衡。S1P 既可作为第二信使直接作用于细胞内靶标, 也可经转运蛋白转运到细胞外与相应的受体结合[2], 激活一系列下游信号通路产生重要生理功能, 如细胞的增殖、迁移、存活、凋亡和细胞通讯等, 参与免疫调节、造血调控、同种异体移植反应、糖代谢调节和炎症调节[3]等多种生理功能。近年来, 基于 S1P 信号通路的药物研发已成为自身免疫疾病、肿瘤等相关领域的研究热点。本文将对 S1P 信号通路相关的药物研究进展进行归纳和总结, 为进一步的新药研发提供参考。S1P 代谢途径及信号通路示意图见图 1。 1 S1P 信号通路与生理功能 由于 S1P 分布的广泛性和功能的多样性, 使其与多种生理和病理过程相关。所以通过对酶或受体的调节, 使疾病部位 S1P 的浓度发生改变, 从而起到治疗和缓解疾病的目的。 在心血管系统中, S1P 主要参与血管生长和血管紧张度调节等重要功能, 在抑制动脉粥样斑块生长、治疗心肌梗死、调节心肌肥大中发挥重要作用[4]。有研究发现, S1P 可以通过 PI3K/Akt 信号通路减轻心肌缺血再灌注损伤, 具有保护心肌的作用[5]; 此外, S1P 和ERK1/2 信号通路对小鼠肥厚心肌缺血再灌注具有缺血后适应保护作用[6]; 还有研究表明, 经 S1P 处理的原代骨髓间充质干细胞 (BM-MSCs) 更易内皮化[7],从而促进 BM-MSCs 更好地修复损伤的心肌细胞, 促进 BM-MSCs 的临床应用。 在糖代谢方面, S1P 可增加胰岛素抵抗细胞摄取  葡萄糖的能力, 改善糖代谢。在胰岛素诱导正常人肝 L02 细胞成功构建的胰岛素抵抗模型中, 有研究发现 S1P 可以促进模型细胞的糖代谢, 提示 S1P 可以作为筛选降糖药的新靶点[8]。也有研究发现, 高血糖可以激活 S1P/SPHK1 信号通路[9], 使肾小球系膜细胞增殖, 与糖尿病肾病的发生发展相关, 为临床糖尿病肾病的治疗提供了新的思路。 在免疫系统中, 抑制SPHK 激活能显著或者甚至完全阻断促炎物质引起的细胞反应, 如 Ca2+的代谢、脱颗粒、趋化性和细胞因子的分泌。此外, S1P 还可通过与细胞表面的 S1P 受体结合, 使受体内陷, 诱导淋巴细胞回巢, 抑制淋巴细胞自外周淋巴结及次级淋巴器官的外流, 阻止淋巴细胞到达炎性损害或移植物的位置, 具有免疫调控的作用。S1P 信号通路参与多种自身免疫病的发生发展, 如多发性硬化症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎[10]等。S1P 拮抗剂可使淋巴细胞停留在淋巴组织内, 防止进入外周血和炎性病变部位, 从而抑制外周的免疫反应。近年来, S1PR 的选择性和非选择性调节剂的研发已成为治疗自身免疫病药物的新趋势。 肿瘤方面, 神经酰胺和鞘氨醇主要引起细胞周期阻滞和促进细胞凋亡, 而 S1P 则主要促进细胞存活。催化 S1P 生成的关键酶 SPHK1 由于具有肿瘤的癌基因特性且在多种肿瘤细胞中高表达, 上调 SPHK1 的表达能够增强细胞的致癌性[11], 所以 S1P 与鞘氨醇之间的平衡决定了细胞的命运, SPHK 已成为肿瘤治疗的靶点, SPHK 的选择性和非选择性抑制剂已在不同的研发阶段。 在呼吸系统中, 最近在肺部炎症研究中发现, 其血清和肺泡灌洗液中 S1P 及 SPHK 表达增加, 并通过 S1P/SPHK 信号通路调节肺血管重塑、气道高反应性和平滑肌收缩等, 从而影响肺部相关疾病的发生发 展[12], 如哮喘、肺纤维化、肺炎、肺癌和慢性阻塞性肺病等。S1P 信号通路相关药物的研发可能为肺部难治性疾病提供新的治疗靶点。 在其他方面, S1P 可以提高骨骼肌成肌细胞DNA合成、促进细胞生长[13], 在肌损伤细胞移植治疗中具有重要作用。S1P 在缺氧条件下对人视网膜色素上皮细胞的增生有促进作用, 对细胞的凋亡