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第三章 外周神经系统药物 第六节 组胺H1受体拮抗剂 一、过敏性发生机制与药物的作用靶点 肥大细胞 抗体 抗原 机体受到刺激 释组胺放 组胺受体 血浆渗出，局部组织红肿 H1受体激动 H2受体激动 促进胃酸分泌，兴奋心脏，抑制子宫收缩 支气管、胃肠道平滑肌收缩 血管舒张，毛细血管的渗透性增强 组胺酸 组胺酸脱羧酶 组胺 肝素-蛋白＋ 无活性络合物 脱羧酶抑制剂 组胺释放阻断剂 H1受体拮抗剂 过敏性生理反应 平滑肌痉挛、呼吸困难 （2）组胺与受体的作用位点 H+ - H+ NαpKa =9.04 NτpKa =14.0 α β τ π 受体位点羧基 氢键 受体 离子键 咪唑环 伯氨基 （3）分类-1 用-N(CH3) 2 取代 引入环系结构 增加与受体的作用位点数 增强与羧基之间的作用力 Ar1 – CH2 N -CH2CH2– N (CH3) 2 Ar2 Ar1= Ar2 = Ar1 – C—O -CH2CH2– N (CH3) 2 Ar2 = Ar2 Ar1 – C—CH2CH2– N (CH3) 2 Ar2 Ar1= R1 R2 H 乙二氨类抑制剂 氨基醚类抑制剂 丙胺类抑制剂 （4）分类-2 N(CH3) 3 X=N; Y=S 吩噻嗪类 这类药物如异丙嗪 上述三类分子中的两个苯环的邻位相互连接 哌嗪类 Ar1 – CH2 N -CH2CH2– N (CH3) 2 Ar2 哌啶类 CHOCH2CH2N(CH3)2.HCI (C6H5)2CHOH (C6H5)2CHX (C6H5)2CO (C6H5)2CH2 C6H5CH2CI HOCH2CH2N(CH3)2 XCH2CH2N(CH3)2 N(CH3)2 HOCH2CH2CI HOCH2CH2N(CH3)2 （5）盐酸苯海那敏的制备 ZnCI2/C6H6 X2/hv HNO3 Zn/NaOH (C6H5)2CHOH H2SO4 CHCH2CH2N(CH3)2. （C5H4N)CH2(C6H4CI) (CH3)2NCH2CH2X （6）马来酸氯苯那敏的制备 CI2, Na2CO3 CI N COOH COOH H H （C5H4N)CH2(C6H4NH2) C6H4NH2 （C5H4N)CH2X NaNH2 NaNO2/Cu2CI2 （C5H4N)CH3 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 * 。。 第三章 外周神经系统药物 第五节 拟肾上腺素药 外周神经系统 传出神经 传入神经 神经末梢释放的递质不同 胆碱能神经 肾上腺素能神经 乙酰胆碱 去甲肾上腺素 和肾上腺素 一、肾上腺素药物的作用靶点与分类 机体应激 释放 释放 肾上腺素能受体 产生生物效应 拟肾上腺素药 受体激动剂 直接作用 抗肾上腺素药 受体拮抗剂 间接作用药 直接作用药 混合作用药 间接促进 二、肾上腺素能受体的分类与效应 肾上腺素能受体的分类、分布、效应与配基疗效（Table-1) 受体 α型 β型 亚型 α1 α2 β1 β2 β3 主要分布 血管平滑肌、心脏细胞 中枢神经细胞、某些非神经支配的血管平滑肌 心脏 气管、子宫肌、血管壁 脂肪细胞 激动后的效应 平滑肌收缩，表现为血管收缩，外周阻力增大，血压上升 抑制去甲肾上腺素的释放， 降低血压 心肌收缩力加强，心脏排血量增加，血压升高 支气管、 子宫和血管平滑肌松弛 分解脂肪 激动剂 临床疗效 升压和抗休克 降压 强心和抗休克 平喘和改善微旋环 治疗 肥胖病 三、肾上腺素能受体激动剂（1）先导化合物 肾上腺素 内原性肾上腺素受体激动剂 选择性不高 兴奋心脏、收缩血管、松弛支气管平滑肌 α、β受体 选择性提高 拟肾上腺素药 先导化合物 肾上腺素结构改造 抗休克、平喘 性质不稳定 易氧化、酶解失活 时效延长 （2）基本结构 麻黄碱 多巴胺 肾上腺素 基本结构 肾上腺素前体药物 （3）结构改造 ①麻黄碱 儿茶酚结构易受氧位甲基转移酶代谢降低口服活性 稳定性增强 作用时效延长 作用强度降低（失去氢键 ，增加位阻）；中枢副作用增加（分子极性降低） 位阻效应，单胺氧化酶脱胺代谢减弱 其左旋体（1R,2S)能兴奋α、β两种受体，能直接和间接发挥拟肾上腺素作用，但右旋体（1S,2R)就只有间接作用 麻黄碱 可口服 ②沙丁胺醇 R3 对受体选择性的影响 药物名称 受体选择性 结论 推论 X R3 α β 去甲肾上腺素