药物基因组学与糖尿病个体化给药.pptVIP

WHO:控制糖尿病,刻不容缓 ?糖尿病(T2D)是四大非传染病之一,是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因; ?全球每9秒钟就有1人死于糖尿病,每年约死亡400万人,失明约1500万人; ?使心脏病与脑卒中增加3~4倍(US ,CDC 2007); ?仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全球支出的12%! 钱荣立 中国糖尿病杂志2010;18:881~882 中国糖尿病患者居全球之首 “Prevalence of Diabetes among Men and Women in China” 中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远高于全球平均患病率6.4%),现有患者9,240万例,约占全球糖尿病患者1/3,居全球之首,第二位为印度,5080万例; Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101 CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿病治疗费用每年高达1,734亿元(约250亿美元),是非糖尿病人的3~4倍;占全国医疗总支出的13%! 2010,11,14第4个联合国糖尿病日 IDF主席Mbanya报告 全球现有十一大类抗糖尿病药 1,胰岛素及其衍生物; 2,磺脲类; 3,双胍类; 4,噻唑烷二酮类; 5,α-糖苷酶抑制剂; 6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides); 7,胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);普兰林肽注射液 8,肠促胰岛素激素拟似药(Incretin hormone mimetics); 艾塞那肽注射液 9,二肽基肽酶Ⅵ抑制剂(DPP4-I);西他列汀 10,胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1);利拉鲁肽 11,钠-葡萄糖共同转运体抑制剂(Sodium-Glucose Co-Transport Inhibitors; SGLTs-I )。 当前T2D的控制率仅约40%,而T2D  却占全部糖尿病患者的90%~95%! 服用降糖药的患者40%未能达标尤其是单一药物! 过去的10年,约40%T2D患者的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能达到 7%! 尤其是服用单一药物不能控制血糖在最佳水平! Pharmaceuticals 2010, 3, 2610-2646 国人服用降糖药77%未达标 中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在“诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白(HbA1C)以７％为标准，有６５％的受访者不达标；如以６,５％为标准，则有77％的受访者血糖控制不达标。 ?这项调查启动于２００９年，全国共有４１７家医院、143,123名患者参与。中华医学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说，这是国际上迄今规模最大的２型糖尿病患者调查，也突破了国内以往局限于大城市大医院的调查范围，受访患者来自全国各地各级医院。 抗糖尿病药长期服用(5年)的无效率知多少? Kahn et al 报告长期服用(5年)的无效率: ?罗格列酮 15% ?二甲双胍 21% ?格列苯脲 34% N. Engl. J. Med. 2006, 355, 2427-2443. 59%药物的不良反应与基因变异相关 T2DM是多基因/多因素疾病 PGx使T2D的药物治疗迈向个体化 Pharmacogenomics in type II diabetes mellitus management:  Steps toward personalized medicine 迄今,经全基因组扫描(genome-wide association scans)和侯选基因*(candidate gene)的研究表明,糖尿病药物治疗的个体差异,目前认为至少与四类降糖药相关. *候選基因: 一個位于被怀疑与某疾病有关的染色体区域中的一段基因, 由转录出來的蛋白质推測為造成疾病的基因. 基因是影响药物作用的关键因素 PGx是影响药物PK/PD的重要因素 ?药代动力学: Absorption(吸收) Distribution(分布) Metabolism(代谢) Excretion(排泄) ? 药效动力学: 受体 离子通道 酶 信息通路 免疫系统 基因多态性表现在何处? ?药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素Ｐ450等 的多态性; ?药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排泄的 Ｐ-糖蛋白的多态性