药物设计基本原理与方法.pptVIP

五、硬药 硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。 由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。 前列地尔，С15羟基易在体内氧化成酮基而失活。 将C15羟基移到C16，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。 孪药（twin drug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。 常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，实际上也是一种前药。 六、孪药 阿司匹林和对乙酰氨基酚的拼合 氨苄西林——舒巴坦的拼合 第二节 先导化合物的优化 对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化。 先导化合物的优化可分为： （1）传统的药物化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3D-QSAR（在第三章介绍） 先导化合物优化的一般方法 一、烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理 三、前药原理 四、软药 五、硬药 六、孪药 一、烷基链或环的结构改造 1.烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪） 2、插烯原理（烷基链局部减少双键或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物 3. 成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶 二、生物电子等排 1.基本概念 电子等排体是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体. 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。 生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。 表1 经典的电子等排体 一价 二价 三价 四价 环内等排体 F,OH,NH2,CH3 -O- -N= =C= -CH=CH- Cl, SH,PH2 -S- -P= =N+= -S- Br -Se- -As= =P+= -O- I -Te- -Sb= =As+= -NH- -CH= =Sb+= 非经典的电子等排体范围较广，包括： （1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体； （2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。 2.生物电子等排体在药物设计中的应用 （1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。 （2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。 如果替代H的F原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成. （3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。如：钙敏化药伊索马唑 （4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加,作用时间延长。 3.生物电子等排体设计的主要方法 （1）经典的生物电子等排体：见各章 （2）环等当体。 一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。 环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂： 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 罗沙替丁 （3）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性： （4）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。 又如: 氯沙坦? 替米沙坦 p246 （5）官能团的反转 三、前药原理 前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。 在体内起作用的药物称为原药。 前药修饰是药物潜伏化方法的一种。 前药修饰的方法 1．形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 2．形成酰胺的前药修饰 胺类、羧酸类药物 3．形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰基类可以形成Schiff’s碱、肟、缩醛或缩酮等 前药修饰的目的和作用 1. 提高药物的