以trail为靶点的肿瘤生物治疗研究探究资料精.pdfVIP

维普资讯 中国肿瘤生物治疗杂志 · 154 · Chin J Cancer Biother [文章编号】 1007-385X(2003)02-0154-03 以TRAIL为靶点 的肿瘤生物治疗研 究 庄国洪 综述，朱 迅 审阅 (吉林大学基础 医学院免疫教研室，长春 130021) [摘 要] TRAIL是TNF家族 的新成员，目前 已经确认 TRAIL有两类受体 ：死亡受体及 “诱骗 ”受体 ，其 中TRAIL通过与死亡 受体结合而诱导靶细胞凋亡 ，这种凋亡任用具有选择性 。TRAIL可以大量 、快速地杀伤肿瘤细胞 ，而人体的正常细胞对 TRAIL 诱导的凋亡耐受，这一特性为肿瘤的治疗提供新的靶点。本文就TRAIL及其受体 ，TRAIL诱导凋亡的机制以及影响凋亡 的因 素和途径 ，以TRAIL为靶点的肿瘤治疗的研究现状作一全面综述 ，为肿瘤生物治疗提供新的方法和途径。 [关键词] TRAIL；肿瘤 ；治疗 [中国分类号】 R730．5 [文献标识码 】 A TNF相关的凋亡诱导配体 (TNFrelatedapoptosisindu· 能传导凋亡信号，当TRAIL与 I)eR结合时可 以逃逸 TRAIL eingligand，TRAIL)属于 Ⅱ型跨膜蛋 白质 ，是 Wiley等 从人 诱导的凋亡。③OPG(Osteoprotegerin)，一种分泌性蛋 白质， 心肌 eDNA文库中克隆出来的，因其氨基酸顺序具有 TNF超 主要作用是减少破骨细胞的数量，增加骨密度促进骨质沉 家族的结构特征 ，并能诱导 Jurkat细胞 ，EB病毒转化 的人类 积。Emry认为OPG与 TRAIL之 间可能存在相互调节的机 淋 巴细胞凋亡而得名。TRAIL具有大量 、快速诱导凋亡的作 制 ，因此 ，OPG可以认为是 TRAIL的一种受体 ，其作用机制 用 ，并且 ，仅诱导转化细胞 、肿瘤细胞 、病毒感染细胞发生凋 有待进一步研究。 亡 ，正常细胞逃逸其杀伤作用。这一特性预示着它在治疗病 2 TRAIL诱导凋亡的机制 以及影响凋亡的因素及途径 毒感染以及肿瘤患者 中广阔的应用前景。 2．1 TRAIL诱导凋亡的机制 目前对 TRAIL诱导的凋亡通路还没有完全搞清 ，研究表 人类 TRAIL基 因定位在染色体 3q26，eDNA全长 1．05 明，TRAIL通过2条不同的信号通路调控凋亡 ，其一是通过 lb【，编码281个氨基酸 ，鼠TRAIL基因可编码 291个氨基酸 ， caspase传导凋亡信号，其二是通过活化 NF．KB进行基因诱 与人类有 65％的同源性 J。TRAIL蛋白分子量是 32．5kD， 导调控。 其功能部位是胞膜外区第 119～241位氨基酸 ，其 中第 230 死亡受体DR4或 DR5通过其胞外区与结构域结合并活 位有一个不配对的半胱氨酸 (c230)，这是一个重要的功能基 化后 ，其胞 内的死亡结构域相互聚集 ，并进一步通过同嗜作 团。TRAIL可以在许 多组织 中表达 ，如胎盘 、胎儿肺 、肝 、肾 用募集结合器蛋 白(参与 TRAIL诱导的凋亡是哪种结合器 等组织及成人的脾 、胸腺、前列腺 、卵巢、小肠 、结肠、心肌 、 蛋 白目前尚无定论)，结合器蛋 白接受死亡受体传递的凋亡 肺 、骨骼肌、甲状腺等组织和活化 的外周血淋 巴细胞 。多种 信号后 ，将引起胞 内easpase的前体即procaspase在其末端的 刺激 因子可诱 导 TRAIL的表达 ：丝裂原 、CD3MeAb、细胞因 局部募集和 串联结合 ，从而形成 “TRAIL-DR4、DR5．接头蛋 子 ，尤其是当IFN与 CD3MeAb共 同刺激时，TRAIL的表达量 白·procaspas