石杉碱甲的药理作用与临床应用研究进展.docVIP

石杉碱甲的药理作用与临床应用研究进展 ? 9O?HeraldofMedicineVo1.25No.2February2006 石杉碱甲的药理作用与临床应用研究进展 刘小林,程春荣,曹威,魏海燕,童萼塘 .(1.华中科技大学同济医学院附属精神病医院;2.武汉市民政局,430014;3.华中科技大学 同济医学院附属协和医院神经科,430022) [摘要]石杉碱甲的化学结构独特,具有多靶点作用.不仅有抑制胆碱酯酶和提高脑内胆碱能神经元功能的作 用,还能对抗多种因素诱发的氧化应激和细胞凋亡等神经元毒性作用,具有作用时间长,易透过血-脑脊液屏障,口服生 物利用度高以及不良反应少等多种特点,优于已上市的第一代抗老年痴呆药物多奈哌齐,他克林,艾斯能等.近年来,国 内大量-临床研究也已证明石杉碱甲对血管性痴呆,颅脑外伤,智力低下等患者的学习,记忆障碍,小儿语言发育迟缓,精 神分裂症的认知损害等有一定的治疗作用,外周不良反应少,具有潜在治疗多种神经退行性疾病的作用. [关键词】石彬碱甲;胆碱酯酶抑制药;乙酰胆碱酯酶;阿尔茨海默病;早老性痴呆 [中图分类号】R971[文献标识码】A[文章编号】1004-0781(2006)02-0090-06 石杉碱甲[(一)一huperzineA]是我国科学家刘嘉 森等于1986年从民间草药千层塔(蛇足石杉, Huperziaserrata)中分离得到的一种新型石松类生物 碱有效单体….有学者于1994年成功开发出用于治 疗阿尔茨海默病(AlzheimerSdisease,AD)的药物,商 品名双益平.与美国食品药品监督管理局批准的 同类AD治疗药物相比,石杉碱甲的化学结构独特,具 有极高的选择性抑制脑内乙酰胆碱酯酶和增强脑内胆 碱能神经元的功能,此外还具有作用时间长,易透过 血一脑脊液屏障,口服生物利用度高以及不良反应少等 多种优点,优于加兰他敏,多奈哌齐和他克林等¨. 石杉碱甲具有多靶点作用,除抑制乙酰胆碱酯酶活性 外,还可通过抗氧化应激和抗细胞凋亡途径对神经元 产生保护作用,对多种实验性记忆损害均有改善作 用J.近年来,国内大量临床研究也已证实,石杉碱 甲对AD,血管性痴呆(vasculardementia,VD),智力低 下,精神分裂症等患者的学习,记忆障碍以及神经退行 性疾病有一定的治疗作用,且外周不良反应轻微J, 该药已引起国内外同行的关注. 1石杉碱甲对胆碱酯酶及脑内神经递质的药理作用 小鼠放射自显影实验表明,静脉注射H一石杉碱甲 183g?kg..,给药15min后,在外周及各脑区均有放 射性药物分布.在额,顶,颞叶皮质,海马,伏隔核,第 四脑室基底部及腺垂体等脑区有较强的放射性药物分 布.给药后3h,上述各脑区放射强度高于外周肌 肉f2.表明石杉碱甲易于进入中枢,且可选择性分 布在与学习,记忆有关的神经通路区域,对脑内胆碱酯 酶有较高的选择性抑制作用.动物实验表明,通过抑 [收稿Et期]2005-05-09[修回日期]2005-08,20 [作者简介]刘小林(1954一),男,湖北武汉人,教授,主 任医师,主要从事精神科临床工作.电话:027 制胆碱酯酶,石杉碱甲能明显升高大鼠全脑乙酰胆碱 水平,与对照组相比,其增长率呈线性增加.此外,石 杉碱甲对皮质,海马,中隔,延髓,小脑和下丘脑乙酰胆 碱酯酶的活力均有明显抑制作用J. 石杉碱甲对大鼠额叶皮质及全脑乙酰胆碱水平和 乙酰胆碱酯酶活力的作用呈反向关系.致乙酰胆碱浓 度升高的时间比对乙酰胆碱酯酶的抑制时间出现稍 晚J.石杉碱甲可提高大鼠大脑皮质乙酰胆碱水 平,这种作用比多奈哌齐和艾斯能更强且持续时间更 长,乙酰胆碱水平升高在给药后至少能持续6h.石杉 碱甲提高乙酰胆碱水平的作用随脑区的不同而有差 异:给药后60min额叶和顶叶皮质升高最明显,海马 和延髓则分别在给药后3O和5min出现中等程度的 升高,纹状体在给药后30min仅呈现轻微升高.腹腔 注射石杉碱甲0.1或O.3mg?kg..,大脑皮质乙酰胆 碱水平分别升高54%和129%L2-4].由于石杉碱甲在 中枢可选择性分布在皮质,海马等与学习,记忆有关的 脑区,故有明显的促进记忆,记忆过程或明显改善记忆 障碍的作用.由于AD患者大脑皮质的乙酰胆碱水平 较低,石杉碱甲具有对皮质区域的选择性作用,故有益 于AD的治疗. 对体外大鼠脑皮质乙酰胆碱酯酶的活力抑制作用 实验表明,石杉碱甲对乙酰胆碱酯酶活力的抑制作用 强于他克林,加兰他敏和艾斯能,稍弱于多奈哌齐,但 对血清丁酰胆碱酯酶产生抑制作用所需的浓度远大于 多奈哌齐,他克林,艾斯能和加兰他敏,说明石杉碱甲 对乙酰胆碱酯酶具有明显的选择性抑制作用.石杉碱 甲的抑制作用呈现明显的剂量依赖性.按等摩尔剂量 计算,口服石杉碱甲对大脑