抗生素类药物杂质的研究与检测.ppt

抗生素的质量分析与研究 上海市食品药品检验所 刘浩 目录 抗生素（微生物药物）的定义和组成 抗生素结构的特点 抗生素质量的宏观分析 抗生素质量的微观分析 抗生素质量的常规分析 抗生素质量的综合分析 抗生素质量分析的分类介绍 抗生素质量分析的展望 抗生素（微生物药物）的定义和组成 抗生素（antibiotic）（1944年）：微生物在其代谢过程中所产生的具有抑制其他种类微生物生长及活动甚至杀灭其他种类微生物的化学物质 1950s：抗菌素；青霉素类，链霉素类，四环素类 1980s：在低微浓度下有选择地抑制或影响其他种类生物机能并在微生物生命过程中产生的具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。抗肿瘤类；抗寄生虫类；磺胺类，酮康唑类；芬净类，磷霉素类，氯霉素类，单环类（氨曲南）和碳青霉烯类（硫霉素） 抗生素（微生物药物）的定义和组成 1990s：微生物药物（microbial medicine）：由微生物在其生命活动过程中产生的在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物 具有抗微生物感染、抗肿瘤和抗病毒作用的传统抗生素 具有调节原核生物和真核生物生长和复制等生理功能的免疫调节剂、受体拮抗剂或激动剂、抗氧化剂、特异性酶抑制剂如部分他汀类调节血脂药：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀 抗生素结构的特点 纯度一般较化学药品低：同系物多、异构体多、多组分、多晶型、降解产物多 发酵工艺中可变性较大，可控性较低：生产菌种不同，代谢产物差异，活性组分易发生变异，提取工艺不同 活性组分易发生变异，稳定性一般较化学药品差：分子结构中通常含有较活泼的化学结构，该结构为抗生素的活性基团并易受外界环境的影响而发生变化 杂质谱复杂且难以预测 抗生素的耐药和研发 “限抗令”：50种（三级），35种（二级）；细菌耐药“模式”的改变和“加剧” 2011.4.7：WHO“世界卫生日”主题：细菌耐药性 2001—2011：FDA：3/12；达托霉素（脂肽类）、 瑞他帕林（截短侧耳素类）、菲达霉素（新型大环类） 近30个候选药物：针对多药耐药革兰阴性菌者少 抗菌药的生命周期短，利润低，研发难度大 抗生素的研发：国外：受市场驱动，仅GSK和AstraZeneca；国内： “十一五”、“十二五”——“抗耐药菌创新药物研发”专题 抗生素质量的宏观分析 利用各种分离分析手段对各种抗生素的纯度（主要活性成分及其有关组分）进行全面剖析，以达到对它们的本质有一个宏观的了解 通过对纯度和组分的控制防止由于生产菌种和生产工艺的不同照成品种的混淆或假冒现象的发生 抗生素质量的宏观分析 去甲万古霉素，万古霉素：NMR鉴别 万古霉素B：BP/ChP：≥93.0%；USP：≥85.0% 制霉素：制霉菌素A3+多真菌素B+制霉菌素A1；效价和稳定性均较高 制霉菌素：制霉菌素A1 HPLC、UV、IR、NMR、MS 抗生素质量的微观分析——杂质分析 杂质的定义：任何影响药物纯度的物质。药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质 杂质研究的内容：具体工艺及产品特点，杂质的来源及结构；合适的分析方法；综合药学、药理毒理及临床研究结果，确定合理的杂质限度 抗生素质量的常规分析 利用生物学、物理学、药理学和化学等相关学科的经典的或现代的技术和方法按照指定的质量标准进行依法检验 性状、鉴别、检查和含量测定 性状：粉末的颜色；晶型：氨曲南、利福平等 鉴别：红外鉴别：多晶型，转晶；手性构型的鉴别；成盐的酸根的鉴别（阿奇霉素盐的种类的选择）；TLC法和HPLC法 抗生素质量的常规分析 熔点：多组分，熔距宽；红霉素转晶；氯霉素 比旋度：组分控制：红霉素A（-78?），红霉素C（-65?～-62?），ChP：-78?～-71?；手性异构体纯度的控制：磷霉素：异构体无抗菌活性；磺苄西林：D(－)构型的抗菌活性为L(＋)构型的抗菌活性的4～8倍（不同厂家产品的异构体比例不同） 抗生素质量的常规分析 水分或干燥失重：游离水，结晶水 头孢噻肟钠：ChP：6.0%，国外药典：3.0% 水活度的分析结合加速稳定性实验：水分含量低于3.0%时，可以基本消除水分对头孢噻肟钠稳定性的影响 酸碱度（临床、稳定性、澄清度） 抗生素质量的常规分析 溶液的澄清度：酸中不溶性物质（头孢噻肟钠）；胶塞等包材中的释放物与药物的相互作用 溶液的颜色：分离方法不能检出的有色杂质（头孢呋辛钠、头孢曲松等） 炽灼残渣和重金属：无机杂质；铜和锌可促使β-内酰胺开环 杂质吸光度：盐酸多西环素（490nm）：检查有色蛋白类杂质、异构体和降解物；两性霉素A 抗生素质量的常规分析 抽针试验：苄星青霉素（青霉素的二苄基乙二胺盐）：混悬液，5号针头（防止临床使用时针头被堵塞） 晶体的形状及其粒径与临床用药安全相关