药剂学-17 包合物的制备技术.pptVIP

* （一）主客分子的结构和性质 客分子极性：相似相亲 疏水性和非解离性药物易被包合，形成稳定包合物。 极性药物易与CD的羟基形成氢键而嵌在腔口亲水区。 * （二）主客分子比例 主分子提供的空腔数通常不能被客分子全部占有，因而包合物中主客分子的比例为非化学计量关系。 * （三）包合条件 包合方法 包合温度 搅拌速度 干燥 * 依赖于主、客分子间vander waals引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等。 包合物的稳定性 * 包合物体在体内被稀释，血液或组织中的某些成分可竞争性置换将药物取代，是药物释放。 包合过程与药物释放 * 第四节 包合物的制备技术 饱和水溶液法 研磨法 超声波法 冷冻干燥法 喷雾干燥法 * （一）饱和水溶液法 将CD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）混合30min以上，使药物与CD形成包合物后，冷却析出，过滤、洗涤、干燥即可。 药物 溶解 搅拌 冷却 包合 包合物 析出 CD饱和 水溶液 * （二）研磨法 取CD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得。 药物 溶解 研磨 干燥 包合物 CD研匀 糊状物 洗涤 * （三）超声波法 将CD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）混合，用超声波发生仪在适宜强度下超声，促使药物与CD形成包合物后，冷却析出，过滤、洗涤、干燥即可。 药物 溶解 超声 包合物 形成 CD饱和 水溶液 * （四）冷冻干燥法 本法的优点：适合不容易析出沉淀的CD或热不稳定性药物。 成品疏松，溶解性好，可制成注射用冻干粉针。 药物 CD 溶解 去溶剂 包合物 冷冻干燥 * （五）喷雾干燥法 本法的优点：适合不容易析出沉淀的CD；生产效率高。 成品溶解性好。 药物 CD 溶解 去溶剂 包合物 喷雾干燥 * 相溶解度法 热分析法 X射线衍射法 第五节 包合物的物相鉴定 红外光谱法 核磁共振谱法 紫外分光光度计法 * （一）相溶解度法 将药物制成包合物后，其溶解度增大。 通过溶解曲线验证包合物是否生成。 * 形成包合物后克霉唑 溶解度显著增大。 包合物中克霉唑 ： β-CD = 1:1。 举例：克霉唑 /β-CD包合物 * （二）热分析法 利用结晶性药物在熔化过程中吸热来对其结晶程度的变化进行分析。 药物形成包合物后，药物的结晶程度大大减弱或消失，因此在DSC图谱上检测到药物结晶的吸收峰会减弱或消失。通过与原料药或物理混合物比较进行包合物验证。 Tm * 举例：克霉唑/β-CD包合物 克霉唑Tm = 148° β-CD脱水峰在50 -120 ° 克霉唑Tm在克霉唑/β-CD包合物中消失。 * （三）X射线衍射法 利用结晶性药物的X-射线衍射性质随药物结晶度改变而变化的特点进行鉴别。 药物包合物形成后，药物的结晶衍射峰消失。物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。 * 举例：双取代二戊铁包合物 β-CD 双取代二戊铁 HP-β-CD β-CD 包合物 HP-β-CD 包合物 * （四）红外光谱法 根据药物形成包合物后红外吸收峰的位移，吸收峰强度的变化来判断包合物是否形成。 主要应用于含羰基药物包合物的检测。 萘普生在1725-1685cm-1有羰基峰，形成包合物后该峰减弱。 * （五）核磁共振谱法 根据NMR谱中原子的化学位移变化推测包合物的行成。 例如： 酮洛芬β-CD包合物H-NMR，H3和H5的化学位移明显向高位场位移。 * （六）紫外分光光度法 从药物紫外吸收峰的位置和强度变化验证包合物是否形成。 例如：生姜挥发油在237.8nm处有吸收峰，形成包合物后此峰消失；而物理混合物此波长长峰仍存在。 总 结 包合物: 客分子-药物；主分子-空穴结构 解决的问题： 提高难溶性药物的溶解度 提高药物的稳定性 掩味 油性药物固体化 * * 环糊精（cyclodextrin，CYD） 系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶（cyclodextrin glucanotransferase）作用后形成的产物，是由6~12个D?葡萄糖分子以1,4?糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形，其俯视图见图16-3。经X射线衍射和核磁共振证实CYD的立体结构，经分析说明孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有 ?、?、? 三种，它们空穴内径与物理性质都有较大的差别 * 第十七章包合物的制备技术 * 内容提要 包合物是指药物客