抗艾滋病药物利托那韦和洛匹那韦核心结构的合成研究-生物化工专业论文.docxVIP

抗艾滋病药物利托那韦和洛匹那韦核心结构的合成研究摘 抗艾滋病药物利托那韦和洛匹那韦核心结构的合成研究 摘 要 利托那韦和洛匹那韦是人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(PI)， 在临床治疗艾滋病上有着重要的应用。特别是利托那韦在广泛采用的“鸡尾 酒”疗法中和其他抗病毒药联用时，可以增加总有效率，减少不良反应发生率， 提高患者的生活质量和存活率，是使用最广的HIV蛋白酶抑制剂。因此研究利 托那韦和洛匹那韦的合成有重要意义。(2S，3S，5S)一2，5一二氨基一3一羟基一 l，6一二苯基正己烷是这两种药物合成的重要中间体，同时也是合成的难点。 本文对(2S，3S，5S)一2，5一二氨基一3一羟基一1，6一二苯基正己烷进行了 反合成分析，并对其合成进行了研究，探索了一条较为简便高效的手性控制合 成方法。 本文以L一苯丙氨酸为原料经还原、氧化得到苯丙氨醛(三步收率70％)； 或以市售N--Cbz—L—Phe一0Me为起始原料，直接还原一步得到苯丙氨醛(收 率88％)，再经过同型频哪醇偶联反应得到(2S，3R，4R，5S)一2，5一二【(苄氧 羰基)氨基】一3，4一二羟基一1，6一二苯基正己烷，最后经环硫酸二酯选择 。性的脱除一个羟基即得最终目标化合物。用核磁共振谱，高分辨质谱等对每步 得到的化合物和目标化合物的结构进行鉴定和分析。以N—Cbz—L—Phe一0Me 为起始原料计算总收率达到40％。 关键词： 利托那韦，洛匹那韦，手性合成，同型频哪醇偶联，环硫酸酯 Study Study on the synthesis of the core unit of Ritonavir and Lopinavir Abstract Ritonavir and Lopinavir，human immunodeficiency virus(HIV)protease inhibitors(PIs)，are widely used in clinic treatment of acquired immuno deficiency syndrome(AIDS)．Especially in the“cocktail”therapy treatment，when combine with other anti．virus drugs，ritonavir can significantly increase the enteral ab sorption。decreas side effects and improve the patients’life quality and survival rate．So it，s important to study on the synthesis of Ritonavir and Lopinavir． (2S，3S，5s)．2，5．diamino-3一hydroxy-1，6-diphenyl hexane is the important intermidate and key problem for synthesis of Ritonavir and Lopinavir． (2S，3S，5s)．2，5．diamino．3-hydroxy一1，6一diphenylhexane was retrosynthe。tie analysised and synthesized，and a new convenient enantioselective synthesls rotite Wa．S investigated。 (2S)．2．(benzyloxycarbonyl)amino phenylpropyl aldehyde was synthesized from L．Phcnylalanine after oxidized and reduced(three steps total yield was 70％)· When using market sold N—Cbz—L—Phe—OMe as starting material， (2S)．2．(benzyloxycarbonyl)amino phenylpropyl aldehyde could be directly synthesized after reduced by only one step(total yield was 88％)．Then， (2S，3R，4R，5s)．2，5．di【(benzyloxycarbonyl)amino】-3一hydroxy。1，6-diphenylheane Was obtained through stereoselective homopinacolcoupling reaction．Finally，t