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抗肿瘤药物研究与发展Research and Development of Anticancer Drugs 抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体 抗癌单克隆抗体发展特别迅速，在抗癌药物开发市场目前占有率＞30％，有１０个已经得到ＦＤＡ的批准，尚有许多正在第三期临床前试验阶段。 抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体 第１代rmAB全抗体分子，其分子量较大，不容易穿透细胞膜。新一代rmAB可以只含一个重链和一个轻链的可变区，其分子量只有总抗体分子的1／10，而且可以用基因工程技术大量生产。 抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体 ?曲妥珠单抗（Trastuzumab） 用于治疗乳腺癌 抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体 利妥昔单抗 Rituximab 1、激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞；增加化疗药物如CDDP、VP-16的细胞毒作用并诱导凋亡。 2、用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤 抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体 IMC-C225 (cetuximab)： 抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体，用于头颈 癌、大肠癌、肺癌等。 抗肿瘤生物制剂-单克隆抗体 Bevacizumab (Avastin)： 为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。 血管生成与抗肿瘤药物 前言 肿瘤的生长及转移需要有相应的血管生成，肿瘤及其周围细胞具有分泌刺激因子促进血管生成的能力。 抑制血管生成可产生抗肿瘤作用。 刺激血管生成的物质大体有7类： 1、生长因子: VEGF、bFGF、HGF、PDGF; 2、蛋白酶: 组织蛋白酶、尿激酶、白明胶酶; 3、微量元素: 铜离子; 4、癌基因: c-myc、ras、v-raf、c-jun; 5、细胞因子: IL-1、IL-6、IL-8; 6、信号传导分子: 胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶; 7、内源性诱导物: 整合素、NO合成酶、血小板 激活因子、血栓形成素. 抑制血管生成的抗肿瘤药物 1.蛋白酶抑制剂： Neovastat(E-941) 2.抑制内皮细胞的增生与迁移:Endostatin 3.血管生长因子的拮抗剂： 抗-VEGF抗体; 4.铜螯合剂: 青霉胺 5.其他: 核酶、IL-12、P53等 抗血管生成抗癌药作用的关键 1、抑制血管内皮细胞的增生 2、抑制内皮细胞迁移 TNP-470 抑制bFGF、PDGF对内皮的刺激作用 应用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌 Endostatin 胶原18的c末端一段20KD片段，该分子中结合的zn2+是其作用的基础，主要抑制内皮增生. Angiostatin 38KDa内源性抗血管增生蛋白 与内皮细胞表面 ATP合成酶结合 诱导内皮细胞及肿瘤细胞调亡 抑制内皮细胞迁移及血管形成 与endostatin具有协同作用 可增强放疗的作用。 青霉胺 除与铜螯合外，还抑制尿激酶的作用 注：肿瘤患者常发生铜的增多; 铜可刺激内皮细胞迁移及增生. 抗VEGF抗体 疗效尚可，但不良反应明显 COMBRETASTATINS 机理较独特：诱导内皮细胞调亡 抗肿瘤转移药 肿瘤转移一般分为: 1、肿瘤细胞从原发肿瘤灶脱离; 2、降解基底膜,向外浸润、迁移并粘附于血管内皮细胞; 3、进入循环系统,随着淋巴和血流到达并停留于远处组织; 4、穿过血管,侵入细胞外基质(ECM),在组织或器官形成转移灶。 *寻找阻断上述环节的药物是研制抗肿瘤转移药物的靶点。 1、抑制癌细胞粘附的药物：蛇毒； 2、抑制肿瘤对ECM降解的药物： BB-94,人工合成的小分子量的基质金属蛋白酶抑制剂； 3、抑制癌细胞运动的药物：失碳长春碱、紫杉醇能明显抑制自分泌移动因子诱导的肿瘤细胞运动和肿瘤细胞对ECM的粘附,影响肿瘤细胞的转移; 4、抑制肿瘤新生血管形成药物。 * * * * * * *