药物化学概论.ppt

动力学拆分为通过只有一种对映异构体参加的反应 达到分离目的。为此，外消旋混合物必须能与光学 纯手性试剂发生反应。这种方法依赖于形成的非对 映异构体过渡态，它们具有不同的稳定性。如果这 些过渡态的稳定性有很大的差别，反应将有利于单 一对映异构体。酶已经专门的用来拆分外消旋体。 例如：通过脂酶催化一种对映异构体的酯键水解， 可以将手性酯拆分。然后使用简单的方法从未反应 酯中分离出羧酸。 当然，任何拆分过程都不可避免的损失一半的外消旋产物。如果不需要的对映异构体能够被外消旋化，并不断的重复拆分过程可以避免这种情况。例如：用于氨苄青霉素合成的D-苯基甘氨酸，在合成时为一对外消旋体。为了分离这对对映异构体，可将外消旋体转变成普通的酰胺（D,L-苯基甘氨酰胺），然后用氨基肽酶进行处理，使L-对映异构体被水解而D-对映异构体不被水解 从L-苯基甘氨酸中D-构型的酰胺被分离，经水解后得到需要的D-苯基 甘氨酸。然后将L-苯基甘氨酸以硫酸外消旋化，与氨水反应使其重新转变成外消旋的D,L-苯基甘氨酰胺。经过反复的拆分、分离、外消旋化直到几乎将最初的所有外消旋体完全转化为所需的对映异构体。 上述的拆分、外消旋化循环的另一种方法是一旦拆分反应完成后，将得到非目标对映异构体进行翻转其不对称中心的反应。例如：对映异构的醇（Ⅱ）为某种药物合成所需的一种中间体。使用一种被称为athrobacter的微生物进行处理拆分外消旋的酯（Ⅰ），这种微生物的酶可水解非目标的对映异构体。此后将产物分离出来并且所需的对映异构体（Ⅱ）也被分离。非目标对映异构体被转化成磺酸盐，而后再用水进行处理。发生的SN2亲核取代反应导致不对称中心的翻转，生产所需的对映异构体（Ⅱ）。至此，从最初的外消旋混合物中得到的目标对映异构体的收率为99%，光学纯度为99%。 .D,L-苯丙氨酸的动力学拆分 非所需的对映异构体的转化和动力学拆分 结构与活性的关系 先导化合物一旦被确定下来立即合成一系列的类似物并对测试其来确定结构变化对药理学活性有何影响。这就是所谓的结构与活性的关系（SAR）。测定的结果可用来确定先导化合物中的哪些基团对结合反应和活性是重要的。它们也可以用来确定理化性质可能影响活性的趋势。特殊的结合反应也可以通过此项测试被发现出来 基本原理 从SAR研究得到结论依于所使用的试验程序测试方法。体外活性测定用来测试一系列类似物与靶部位结合的亲和力，并确定对结合反应起重要作用的基团。如果此基团被修饰和亲和力降低，这说明了原有基团对键合是重要的。如果结构的改变对亲和力的影响很小，那么分子被修饰的部分对活性的影响是无关紧要的。如果结构的改变引起了亲和力显著加强，这表明有一种可与靶点结合的额外结合作用。 这些研究可用来确定在相互结合作用中起重要作用的基团，但它们与化合物的效力或其生理学活性没有必然的联系。例如：测定一系列化合物与特定受体的亲和力没有得到有关分子是作为激动剂或拮抗剂的信息。这缘于拮抗剂通常比激动剂有更强的结合力，确定最高亲和力所需官能团可以确定拮抗剂的所需的特征，但如果要想了解激动剂的所需的特征采用此种方法则不起作用的。 因为所得结论表明了所需的重要基团不仅与靶点结合相关还与效力相关。所以测定细胞或药理学效应的体外试验是更重要，然而，并不能肯定在体外对活性至关重要的结构特征在体内对活性也是重要的。这是因为与靶点相互结合有利的一些结构特征可能对药物的药代动力学是不利的（即在体内药物是如何有效地到达其靶点的）。 体内试验将确定在实验动物或人体内，结构的变化是否对生理学活性是重要的。然而，因为所要考虑的因素有很多，所以难以解释为什么这些性质是重要的原因。例如：活性的不同可能是由于与不同的受体结合作用的结果，或者由于药代动力学常数的改变（即，药物在动物体内的吸收、分布、排泄的难易程度）。 通常，体外试验用来进行SAR研究，但是一些体内试验可确定对药代动力学有意义的结构特征。 键合相互作用 相互结合 从SAR研究中获得的大量信息中，最有用的一条是原子和官能团的类型对药物与其靶点结合部位结合的重要性。药物与其靶点的结合方式是各种各样的，通常是分子内的相互结合作用，如：离子键、氢键、范德华力相互作用和偶极-偶极相互作用。然而，一些药物与其靶点结合是以共价键的形式。 离子键 离子键是在带有相反电荷的基团之间形成的。体内许多的天然化学信使均含有一个在体内的pH值下可离子化的氨基官能团。这些化学信使有：神经递质（如：多巴胺和去甲肾上腺素）和激素（如：肾上腺素和组胺）。因为氨基可被离子化并与结合位点处电离的羧基结合，所以氨基官能团对这些分子与其靶受体的结合是很重要的。例如：肾上腺素中被离子化的