免疫检查点PD1PDL1小分子抑制剂的研究进展-中国药科.PDF

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１９，５０（１）：１－１０ １ ·药学前沿· 免疫检查点ＰＤ１／ＰＤＬ１小分子抑制剂的研究进展 田季平，张　剑，周金培，张惠斌 （中国药科大学新药研究中心，南京２１０００９） 摘　要　研究发现多种肿瘤通过上调自身和肿瘤微环境的ＰＤＬ１表达，持续激活ＰＤ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ１，ＰＤ １）／ＰＤＬ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１）信号通路，抑制Ｔ细胞的功能，导致肿瘤免疫逃逸的发生。目前已有多种ＰＤ１／ ＰＤＬ１单抗药物上市，并且获得了较为满意的临床效果。但因为单抗生产成本高昂，存储运输条件苛刻，有免疫原性等问 题，寻找免疫检查点ＰＤ１／ＰＤＬ１小分子抑制剂成为了当前新药开发的热点。本文详细介绍了ＰＤ１／ＰＤＬ１的生物学机制， 按结构分类综述了ＰＤ１／ＰＤＬ１小分子抑制剂的研究进展，并对小分子抑制剂的研发进行了展望。 关键词　肿瘤免疫；ＰＤ１／ＰＤＬ１；免疫检查点；小分子抑制剂；进展 中图分类号　Ｒ９１４　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１９）０１－０００１－１０ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ 引用本文　田季平，张剑，周金培，等免疫检查点ＰＤ１／ＰＤＬ１小分子抑制剂的研究进展［Ｊ］．中国药科大学学报，２０１９，５０（１）：１－１０ Ｃｉｔｅｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅａｓ：ＴＩＡＮＪｉｐｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＪｉａｎ，ＺＨＯＵＪｉｎｐｅｉ，ｅｔａｌＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＰＤ１／ＰＤＬ１ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｐａｔｈ ｗａｙ［Ｊ］．ＪＣｈｉｎａＰｈａｒｍＵｎｉｖ，２０１９，５０（１）：１－１０ ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＰＤ１／ＰＤＬ１ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｐａｔｈｗａｙ  ＴＩＡＮＪｉｐｉｎｇ牞ＺＨＡＮＧＪｉａｎ牞ＺＨＯＵＪｉｎｐｅｉ牞ＺＨＡＮＧＨｕｉｂｉｎ ＣｅｎｔｅｒｏｆＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ牞ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　ＳｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｆｏｕｎｄｔｈａｔａｖａｒｉｅｔｙｏｆｔｕｍｏｒｓｃｏｎｔｉｎｕｅｔｏａｃｔｉｖａｔｅＰＤ１牗ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｐｒｏｔｅｉｎ １牞ＰＤ１牘／ＰＤＬ１牗ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ１牘ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＤＬ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎ ｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＴｈｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆＴｃｅｌｌｓｌｅａｄｓｔｏｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅ． ＳｅｖｅｒａｌＰＤ１／ＰＤＬ１ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｈａｖｅｂｅｅｎｍａｒｋｅｔｅｄｔｏａｃｈｉｅｖｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙＨｏｗｅｖｅｒ牞 ｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｈｉｇｈｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｃｏｓｔ牞ｔｈｅｈａｒｓｈｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｆｏｒｓｔｏｒａｇｅａｎｄｔｒａｎｓｐｏｒｔａｔｉｏｎ牞ａｎｄｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｍｍｕｎｏ ｇｅｎｉｃｉｔｙｏｆｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ牞ｔｈｅｓｅｅｋｉｎｇｆｏｒＰＤ１／ＰＤＬ１ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｈａｓｂｅｃｏｍｅａｈｏｔｓｐｏｔｉｎ ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒ牞ｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＰＤ１／ＰＤＬ１ｗａｓｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｉｎｄｅｔａｉｌ． Ｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ牞ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰＤ１／ＰＤ