药物分析湖南大学第08章杂环类药物的分析.ppt

主要化学性质： 本类药物结构中的二氮杂卓七元环上的氮原子具有弱碱性。 二氮杂卓七元环上的二氮原子的性质不同，在不同pH介质中，可形成不同的离子化状态：质子化分子（H2A+)，中性分子（HA），或去质子化分子（A-)，从而影响其紫外光谱性质。 在强酸性溶液中，本类药物可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。 例 鉴别试验 化学鉴别 沉淀反应 一些苯并二氮卓药物具有生物碱性质，可与生物碱沉淀剂作用。 氯氮卓的盐酸溶液 + 碘化铋钾→ 橙红色沉淀↓ 盐酸氟西泮水溶液 + 碘化铋钾 → 橙红色沉淀↓ 氯硝西泮盐酸溶液 + 碘化铋钾 → 橙红色沉淀↓ 放置后，沉淀颜色变深 水解后芳香伯胺反应（重氮化-偶合反应） 氯氮卓、奥沙西泮的盐酸溶液，缓慢加热煮沸，放冷，加NaNO2和碱性β-萘酚试液，生成橙红色沉淀，后者放置颜色变暗。 硫酸-荧光反应 苯并二氮卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光。地西泮：黄绿色；氯氮卓：黄色。 分解产物的反应 本类药物多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，生成氯化氢，以5%NaOH吸收，加硝酸酸化，显氯化物反应。 紫外分光光度法与红外分光光度法 本类药物均含有较大共轭体系，在紫外区有特征吸收，可用于鉴别。 红外吸收可用于1，4-苯并二氮卓类药物的指纹鉴别。 色谱法 苯并二氮卓类药物发展很快，临床应用的品种较多。 结构与性质相似，不易区分鉴别。 常用色谱法进行专属鉴别 有关物质检查 氯氮卓中有关物质的检查 杂质来源： 在生产和贮藏过程中引入的中间体、副产物和分解产物。 检查方法 薄层色谱法 供试品溶液： 取本品0.10g，加甲苯-甲醇（8:12）溶解并稀释至5ml。 对照溶液1： 精密量取供试品溶液0.5ml，加甲苯-甲醇（8:12）稀释至100ml。 对照溶液2： 取（2-氨基-5-氯苯基）苯甲酮对照品5mg，加甲苯-甲醇（8:12）稀释至100ml。 薄层板： 硅胶GF254薄层板 点样量： 对照品溶液各5μl，供试品溶液各25μl 展开剂： 甲苯-乙酸乙酯-乙醇-乙二胺-水 （70:15:10:4:1) 判断： 置紫外灯(254nm)下检视，供试品溶液的杂质斑点不得比对照品溶液1的主斑点更深。 喷以1mol/L盐酸溶液现制的NaNO2溶液(1→100)，冷风吹干，再喷以盐酸N-(1-萘基)-乙二胺的乙醇溶液(4→1000)，供试品如显紫色斑点，不得比对照品溶液2的主斑点更深。 三唑仑中有关物质的气相色谱法检查 由于不易获得有关物质的对照品，对三唑仑中有关物质的检查采用GC峰面积归一化法计算有关物质的含量。 GC法 供试品溶液：精密称定本品适量，加三氯甲烷制成每 1ml中含有2mg的溶液。 色谱柱：玻璃柱（3mm×120cm） 载体：酸洗并经硅烷化处理的硅藻土（60～80目） 固定液：三氟丙基甲基聚硅氧烷 例 GC法（续） 涂布度：3% 检测器温度：275℃ 柱温和进样器温度：240℃ 进样量：4μl 判断：按峰面积计算，除溶剂峰外，所有杂质峰面积 的总和不得超过总峰面积的1.5% 例 优点：不需杂质对照品，简便易行。 缺点：检测波长处，各杂质和药物的吸收强度可能 有差异，控制杂质峰面积百分率不一定就是 杂质限量，准确度差。 第六节 含量测定 非水溶液滴定法 在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法。主要用来测定有机碱及氢卤酸盐、磷酸盐、硫酸盐、有机弱酸以及有机酸碱金属盐类含量。 非水溶剂的种类： 酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著 的增强其相对碱度，最常用的 酸性溶剂为冰醋酸。 碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著 的增强其相对酸度，最常用的 酸性溶剂为二甲基甲酰胺。 两性溶剂：兼有酸、碱两种性能、最常用 的为甲醇。 惰性溶剂：没有酸碱性，如甲苯、三氯甲 烷、丙酮 本类药物多为弱碱性，在水溶液中用标准酸碱直接滴定没有明显的突跃。在非水酸性溶剂中。只要在水溶液中的pKb值小于10，都能被冰醋酸均化到醋酸根的水平，相对碱性显著增强。可用高氯酸非水溶液滴定。 基本原理： 尼可刹米、地西泮和氯氮卓等游离碱直接与高氯酸反应。 盐酸环丙沙星、氢溴酸东莨菪碱和硫酸奎宁等盐类药物的高氯酸滴定过程是一个强酸置换有机弱酸的过程。 BH+·A- + HClO4→BH+·ClO4- + HA 一般方法： 精密称取供试品，加冰醋酸10～30ml溶解，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，电位法指示终点。 问题讨论： 适用范围： 主要用于pKb8的有机弱碱性药物及其盐类的含量测定。 当杂环类药物的pKb为8～10时，宜选用冰醋酸作为溶剂。 pKb