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HDAC抑制剂的研究进展
韩民,中药所,2013-4-12
1、HDAC抑制剂的研究基础
1.1 HDAC与肿瘤的关系
癌症是威胁人类健康的主要疾病之一,肿瘤的发病涉及到多种因素、多个步骤的病理过程。研究发现,肿瘤的发生与核小体核心组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化失衡有密切关系。在体内,其动态平衡是由组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)共同维持。它们分别通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化,改变核小体中碱性蛋白与DNA链之间的静电吸引力,从而调节核小体之间的聚集状态,激活或者抑制基因转录过程 (图2)。在染色质基因转录活跃区,其核心组蛋白的乙酰化活性增高;相反,在基因转录非活跃区,其乙酰化程度偏低。
人源的HDAC共有18个成员,HDAC的底物蛋白众多(已经发现的超过1700个),生理学功能具有多样性:HDAC既可以通过降低组蛋白的乙酰化程度来直接抑制相关基因的表达;HDAC 也可以通过修饰转录因子这一类底物蛋白来影响其稳定性,转录活性和核定位性等理化性质而间接调控基因表达;HDAC还可以通过修饰HSP90,?-tubulin等底物蛋白而影响细胞的生物学功能。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)通过调节组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化激活抑癌基因,抑制癌症基因,从而抑制肿瘤细胞生长,诱导肿瘤细胞凋亡。
图2、组蛋白乙酰化酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控的基因表达过程。HATs通过组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化来进行基因转录和表达,而HDACs则通过脱乙酰化来阻止基因转录和表达。
1.2 HDAC抑制剂(HDACI)
正常生理情况下,组蛋白乙酰化/去乙酰化水平处于平衡状态;而细胞在发生转化的状态下,HDAC活性明显增强,使得原有的基因表达平衡被打破,导致一些细胞增殖与调控细胞周期的分子表达失衡,进而导致细胞恶变。基础研究发现:癌细胞组蛋白的乙酰化水平相较于正常细胞常常偏低,而HDAC抑制剂(HDACI)能够阻滞癌细胞的细胞周期,选择性地诱导癌细胞的凋亡。分子机制的研究揭示:HDACI可以激活p21等抑癌基因的表达;HDACI可以通过抑制VEGF表达而阻止新生血管生成;HDAC-6选择性抑制剂可以通过增加?-tubulin的乙酰化程度而降低癌细胞的迁移能力,还可以通过增加HSP-90的乙酰化程度而选择性地诱导癌细胞的凋亡。值得注意的是,与肿瘤细胞相比,正常细胞对于HDACI诱导的细胞凋亡能够很好地耐受,使得HDACI成为一类新的靶向抗癌药。
HDAC抑制剂对多种肿瘤细胞,包括膀胱、骨、乳腺、子宫、中枢神经系统、食管、肺、卵巢、胰腺、前列腺等表现出良好的抗肿瘤作用,其可使这些肿瘤细胞出现明显的细胞凋亡、增生抑制以及细胞周期阻滞等。多种HDAC抑制剂进入抗肿瘤治疗的Ι期或Ⅱ期临床研究。另外,许多研究表明,HDAC抑制剂可以克服肿瘤对其他药物的抗药性。这可能与HDAC抑制剂引起的表观遗传学改变增强肿瘤对药物的敏感性有关。因此,也有很多HDAC抑制剂与其他抗癌药物联合用药的临床研究正在进行。新型HDAC抑制剂在小剂量、低浓度情况下可诱导肿瘤细胞分化、选择性凋亡,而且其抗肿瘤谱广,有很广阔的前景。
1.3 HDAC抑制剂的研究进展
HDACI的药物研发工作始于上世纪90年代初。2006年和2009年,FDA分别批准了Merck公司的vorinostat(又称SAHA,2004年以1.25亿美元价格收购)和Gloucester公司的romidepsin(又称FK228,2004 年Gloucester收购于藤泽制药公司;获批后,2010年被Celgene公司以6.4亿美元的价格收购),用于治疗皮肤T细胞淋巴癌的治疗。除此之外,包括SAHA和FK228在内的10余个HDACI分子,其近百个癌症治疗的临床研究仍在进行中。其中,深圳微芯公司推出的HDACI分子西达本胺(爱谱沙,Epidaza)是国内第一个也是目前惟一一个被CFDA批准临床试验的HDACI药物,正在进行治疗皮肤T细胞淋巴瘤/外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验。2010年度第8期的全球药研动态杂志预估romidepsin的市场规模在20~50亿美元。
表1中列举了目前全球在研的其他HDAC抑制剂的进展情况。从表中可以看出,目前已有数十个HDAC抑制剂处于临床研究阶段,其中不乏未来市场前景非常看好的品种,各大制药巨头正致力于这个抗肿瘤热门靶点的研究。通过对这些在研HDACI进行分析,我们可以看出目前的HDACI主要分为3大类:异羟肟酸类、环状四肽类和苯甲酰胺类,分子结构上大都由结合区、连接区和表面识别区三部分组成。其中,异羟肟酸类化合物是现今研究最为广泛的一类HDACI,其抑酶作用
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