化学药物质量研究与质量标准的制定.pptVIP

新药的药学评价——化学药物质量研究及质量标准制订;7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。 ;一、化学药物质量标准建立的规范化过程;创新药物质量研究基本步骤 ;质量标准建立的基本过程;药品质量标准的内容;1. 名称;曾经发现过国内几家研究机构在仿制原研于日本的一个头孢类药物,国内的仿制原料均与日本药典上该品种项下的熔点不一致,有点差别,这几家研究机构均认为是日本药典里有问题,最后发现是原料中混有没有紫外吸收的中间反应物.这件事可以看出,如果发现仿制药的理化常数与原研或报道的不完全一致时,虽然有时仅有一点差别,但不能忽视.;很多时候,性状的研究中忽视了平衡溶解度,及油水分配系数的研究,前者提供了该药物在不同的PH条件下的溶解度,后者是在不同的PH条件下脂溶性和水溶性的情况,这两参数对于体内药物吸收,及体外溶出度的设计都有参考价值,这些参数提供后,也有助于审评专家对该药物有更深的了解. ;3. 鉴别;制剂的红外鉴别,现在国外药典里该项目比较多见,实际制定标准时,也可以更多的考虑增加该项目,因为红外光谱的专属性很强,;4. 检查;5. 含量测定;三、质量研究及标准制订中的几个技术问题;1.质量研究用样品及对照品;;如果有必要,在性状中应加入晶型的测定;3.手性药物的质量研究;4.有关物质的检查;辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰, 没有紫外吸收的杂质 在测定波长下几乎没有响应的 杂质之间分离不好, ;4.有关物质的检查;注意0.10%和0.1%的区别 如果某药物日使用量为1.5g,那其鉴定限将不再是0.10%,而是1mg/1.5g=0.067% 可以将其鉴定限定为0.07% ;制剂的杂质限度;杂质含量是否大于鉴定限度？;仿制药的杂质限度:有原研药进行参比,只要杂质个数量及含量未超过参比药品就可以. 报告限是整个有关物质定量的基础,以该浓度为定量限(s/n=10)浓度,用来确定供试品浓度.;有关物质出现问题的一些对策, 分析方法（专属性研究中存在问题） 破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）,降低破坏条件 遗漏了药物敏感条件下的破坏试验.增加敏感条件测试 辅料产生的杂质干扰.在标准扣除辅料干扰,要注意的是同种辅料不同生产厂家的产品,有时杂质不同.标准中最好直接注明扣除辅料峰,而不要写保留时间XX分钟前为辅料峰 ; 辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰, 一般来说用流动相溶解样品,消除溶剂峰, 溶剂干扰杂质峰最常见又很难处理的现象是,供试品色谱图中溶剂色谱峰明显比自身对照色谱图中的溶剂峰来的高,有时真是没有杂质,就是有这种现象,但如不做验证,往往会被提出补充,这种情况,1)换波长2)可以用柱切换的手段,将该段色谱流出物,切换到另一根色谱拄里,此时,这根色谱柱可以任意改变流动相组成,及比例,来证实是否真有杂质混溶剂峰中3)可以用ELSD或RI检测器,这类通用检测器,流动相要相应变动,有时也能证明是否有杂质,当然也可以收集上述段的流出物,用手动进样的方式,再另一台配有ELSD或RI检测器的仪器上检测. 辅料的干扰,换辅料会影响工艺.不可取,那可以考虑色谱条件的微调,流动相比例改变,还是不行的话,更换不同填料的色谱柱,还不行的话,还可以加预柱,还不行,考虑针对该杂质改边波长,特别是用更高的波长往往会消除干扰,也可以用上述柱切换的方法 没有紫外吸收的杂质,一般用ELSD或RI检测器,也可以适当找个较经典的衍生法,;杂质之间分离不好,往往会造成杂质的真实含量无法判断,调流动相比例,更换柱子,也可以尝试选用柱切换或收集该段流出物,手动再进到另一台液相. 多种办法配合使用,减少建立标准的时间,而且会得到更准确的结果. 另外要提的是要时刻观注主成份自身对照面积和供试品主峰面积之间的倍数关系,正常情况下,肯定是倍数关系,也有供试品主峰拖尾时,不成倍数关系,此时往往也会造成对杂质含量的误判,一定要查明原因,排除操作问题后,最好要解决拖尾问题;如果自身对照和供试品主峰都出现拖尾,而一些杂质峰又没有拖尾,此时会出现实际超过限度的杂质此刻是合格的,因为自身对照主峰因拖尾而虚大, 如果被仿制标准中出现自身对照为1%时,而某些单杂却要求不得过0.1%或0.