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抗原测试方法（I） WBA （Western Blot Analysis 蛋白印迹分析） 不能区分中和抗体和非中和抗体 ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay 酶联免疫吸附试验) 分析血标本中有无保妥适?抗体及其含量的敏感的体外方法。 ELISA不能区分保妥适?的中和抗体与非中和抗体 精品文档 抗原测试方法（II） MPA (Mouse-Protection Assay 小鼠保护试验) 是目前测试抗体的金标准 唯一能准确测试中和抗体的方法 价格昂贵、费时, 只有阴性和阳性之分 FTAT (Frontalis Antibody Test 前额抗体试验) 简便,很快有结果 与其它方法相关性好 = 7.5 U = 15 U 精品文档 效果不佳不都是因为抗体 注射技术不正确 如剂量过低或注射在错误的肌肉上 对所注射的肌肉功能了解不全 没有注射所有引起症状的肌肉 要达到功能效果还需控制拮抗肌 肌肉挛缩已到固定程度 精品文档 减少抗体产生的危险 每次使用最低剂量 也就是降低接触神经毒素蛋白(ng)的可能 延长使用间隙 由产品的作用时间决定 使用高纯度，性质稳定/均一的产品 新配方大大降低抗体的产生率* Jankovic et al. (2003) Yablon et al. (2005): 精品文档 保妥适的特点 精品文档 目前商用肉毒素 精品文档 全球第二大医药公司， 占世界医药市场的6％ 2007年销售额 $45.8 billion 114 个国家超过100,000名员工 中国投资超过4亿美元，5 家企业 国内主要处方产品： 肝炎，代谢类，呼吸，神经 中等规模的专业生物医药公司 年销售额 ~$3 billion, ~6,000员工 主要产品： 医学美容：保妥适，填充剂，面霜 眼科产品 精品文档 纯度高,质量恒定 肉毒毒素是一种生物产品，其生产工艺远比化学药品复杂。很难做到批与批，瓶与瓶之间的质量恒定。 生产过程中不慎被灭活的肉毒毒素无治疗作用，但具有免疫原性，可激发肌体产生抗体，令使用者产生继发性无应答。 使用保妥适?，医生可精确知道所注射的剂量，无需担心其他杂质注入使用者体内。 精品文档 J. Francis Poster #51, Toxins 2005 Toxins ED50 ± SEM (U/kg) BOTOX? (n=6) 3.4 ± 0.3 BTX-A (n=6) 5.7 ± 0.3 Dysport? (n=3) 16.2 ± 1.1 Myobloc? (n=5) 23.4 ± 1.4 平均DAS (小鼠后趾外展肌评分方法测试去神经化程度)峰值效应曲线。 保妥适? 效力最高的肉毒素 *p 0.05 one-way ANOVA and post hoc Tukey t-test *注意： 非线性关系 肉毒素彼此不等价！100U ? 100U 精品文档 得到均一900KD大分子量 900 kDa 500 kDa 均一的900KD分子量 不容易弥散到周围肌肉 精品文档 保妥适: 900,000 Dalton 水18 Dalton （50,000倍） 青霉素388.48 Dalton (2,317倍） 分子量比较 精品文档 弥散系数比较 Atr thresh: 注射腓肠肌后引起同侧四头肌萎缩的最低剂量 在达到相同的疗效时, 保妥适比其它肉毒素更不容易弥散到远端肌肉 J. Francis Poster #51, Toxins 2005 Presented at Toxins 2005, Denver, CO, June 22-25, 2005. 精品文档 良好的弥散系数 全 身 效 应 弥散系数 (Diffusion Margin) = Atr thresh ED50 Atr thresh: 注射腓肠肌后引起同侧四头肌萎缩的最低剂量 作为局部注射药，肉毒素一般没有口服药所具有的全身作用 在临床使用中，很多副反应是由于药物不适当弥散造成的 临近肌肉 全身 BOTOX? 弥散 其它肉毒素 弥散 效应 剂量 在达到最大局部 效应前就从注射 部位弥散出去了 Atr thresh: 注射腓肠肌后引起同侧四头肌萎缩的最低剂量 临床相关性需进一步确认 精品文档 保妥适?能更好地集中在靶肌肉上 精品文档 生物制品的特定 没有仿制品的概念 肉毒毒素是一类产品名，而非通用名 与疫苗接近 产品本身没有专利，生产工艺专利 用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算 很容易得到，很难提纯，很难恒定 FDA 最新通告： 精品文档 历史和发展（1） 1920s 1944 1946 首次沉淀纯化A型肉毒毒素（H.Sommer) Schantz 开