课件：中药毒理学.pptVIP

2、效应和反应 根据有害作用的生物学和统计学特点，将终点效应分为效应和反应。 效应(effect)是量反应(gradual response)，表示接触一定剂量的中药后所引起一个生物个体、器官或组织的生物学改变。 变化的程度以计量单位表示，如mg、单位等 如：苯 白细胞减少 四氯化碳 GLP增高 反应(response)是质反应(quantal response)，表示接触某一中药的群体中出现某种效应的个体在人群中所占的比率。 一般以百分率或比值表示，其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等表示。 如：死亡率、肿瘤发生率等 三、量反应和剂量-效应曲线 1、在游离∕组织的量反应 2、在整体动物的量反应 如果效应是完全可逆的，剂量-效应可在单个个体被确定，此类效应罕见。 更可靠的结果是每个剂量利用一组个体，剂量-效应关系包括不同的剂量组效应的均值和标准差。 从剂量-效应关系确定受试物的未观察到有害作用水平(NOAEL)，有害作用最低水平(LOAEL)。 四、质反应和剂量—反应曲线 在一群同等暴露的个体中以计算反应的个体数来测量效应的强度。 剂量-反应曲线反映了人体或实验动物对中药毒性作用的易感性的分布。如相同，则为直线。 S-曲线反映个体对中药毒作用易感性的不一致，少数个体特别易感或特别不易感，整个群体的易感性呈正态分布。 半数有效剂量ED50、半数中毒剂量TD50、半数致死量LD50 常见的为非对称S-曲线，反映易感性成偏态分布。 五、时间因素 时间涉及两方面： ①发生效应前的时间： 单次给予后，经分布在靶器官达到有效浓度的时间； 长期暴露后，经蓄积在靶器官达到有效浓度的时间； 导致最终病理损害发生的效应蓄积所需时间。 包括致癌暴露到发生肿瘤的潜伏期：是指单次剂量或短期暴露致癌物质后至出现第一临床的症状∕体征所需的时间 如暴露石棉纤维后，约经5年，甚至经30~40年才发生间皮瘤 ②效应持续时间 仅用于效应可消失，即可逆的效应。 如巴比妥盐的麻醉 ③延迟效应 剂量蓄积 效应蓄积 如灭鼠剂Endocid抑制凝血酶原合成 饲料浓度3.2~400mg ∕kg时，大鼠中位死亡时间5~7天 饲料浓度1.6mg ∕kg时，大鼠中位死亡时间30天 剂量-时间-效应(研究、模拟、外推) 六 毒性参数和安全限值 一、毒性参数和安全限值 目的：定量描述或比较中药及其成分的剂量-效应(反应)关系。 毒性参数分类 毒性上限参数：急毒中以死亡为终点的各项毒性参数； 毒性下限参数：有害作用阈值及最大无害作用剂量，可从急性、长期毒性等试验中获得。 1、致死剂量或浓度：急性毒性试验中引起受试实验动物死亡的剂量或浓度。 通常按引起动物不同死亡率所需的剂量表示。 ①绝对致死剂量或浓度(LD100或LC100) 一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。因耐受性差异，个体影响剂量，进行不同中药或成分毒性比较时不用。 ②半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) (半数耐受剂量TLm) 是一个经统计处理计算得到的数值，常表示急性毒性大小。 ③最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：一组受试动物中，引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 ④最大非致死剂量或浓度(LD0或LC0)：不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 曾用MTD(最大耐受量) 2、观察到有害作用的最低水平(low observed adverse effect level，LOAEL)：在规定的接触条件下，通过实验和观察，一种中药或其成分引起机体(人或动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。 应具有统计学和生物学意义。 3、未观察到有害作用的最高水平(no observed adverse effect level，NOAEL)：在规定的接触条件下，通过实验和观察，一种中药或其成分不引起机体(人或动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最高剂量或浓度。 改变可能检测到，但为非损害作用! NOTICE： 不同物种品系的动物、暴露时间、染毒方法和效应指标，可得出不同的LOAEL和NOAEL! 急性、长期毒性试验都可分别得到各自的LOAEL和NOAEL! 利用和讨论LOAEL和NOAEL时应： 说明具体测定的条件，如效应、群体、染毒途径、研究期限、LOAEL的有害程度! LOAEL和NOAEL是评价中药或其成分毒作用与制定安全限值的重要依据。 4、观察到作用的最低水平(lowest observed effect level，LOEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和