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正确看待他汀的肝脏安全性 范建高 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 他汀与肝脏 他汀治疗中出现肝酶异常怎么办? 肝酶异常的原因及其临床意义？ 慢性肝病患者能否安全使用他汀？ 他汀治疗期间出现肝酶异常 肝功能化验单 诊断策略 病情评估 是否一过性转氨酶升高? 是否肝源性转氨酶异常? 是否有肝炎和肝功能不全? 一过性转氨酶异常? 1/3患者短暂出现转氨酶异常 检测误差、一过性损伤、其他原因 1/3患者血清转氨酶持续异常 1/3患者血清转氨酶反复波动 肝外源性转氨酶异常? 心肌损害、肺栓塞 溶血、再障 肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎 甲状腺疾病 剧烈运动 巨-AST血症 特点：AST升高为主，AST/ALT比值 1，转氨酶通常 5xULN，否则考虑这些疾病累及肝脏， 通常合并LDH、CK增高等酶学改变. 有无肝炎和肝衰症象? 有无肝炎相关临床症状和体征？ 有无传染性的病毒性肝炎的可能？ 有无肝功能不全的表现：黄疸、神经精神症状、腹水。肝贮备功能下降，如总胆红素增高、凝血酶原时间延长。 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多，提示存在变态反应性肝损伤（药源性？他汀??）。 孤立性无症状性肝酶升高≠肝脏损害 他汀诱导的肝酶异常的特点 他汀治疗的共性特征：呈剂量依赖性 绝大多数转氨酶水平 3xULN (120U/L) 常见于开始治疗或增大剂量的头3月内 绝大多数为无症状性孤立性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系 他汀引起肝酶升高的发生率 他汀诱导肝酶异常的原因 他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。 转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？)的药动学效应。 他汀相关肝酶异常的转归 他汀与肝功能衰竭 应用他汀者肝衰的发生率（百万分之一至二）并不高于对照人群。 肝衰竭与特异体质有关，他汀可诱发自身免疫性肝炎。 在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，仅3例可能为他汀相关肝衰竭。 所有他汀类药物均可导致肝衰，但至今无死亡病例报道。 肝酶异常的原因及对策 诊断策略 病情评估 是否一过性转氨酶升高 是否肝源性转氨酶异常 是否合并肝功能不全症象 美国成人血清转氨酶升高原因分析 血清转氨酶异常危险因素分析 减肥对超重成人ALT的影响 结果： 17例体重下降 10% , 18例 10%, 4例体重增加 平均体重每下降1％，血清ALT水平降低8.3% 体重下降大于10％者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退 减肥对超重成人ALT的影响 不明原因性肝酶持续异常n=248 基本正常肝组织？ 假性异常：根据正常值定义，5%的健康个体其单项肝功能指标可能为不正常的正常。 取样误差：不均质性肝脏病变或弥漫性肝病伴正常肝岛，肝活检标本取样误差。 病变轻微：仅有1%左右的肝细胞变性、坏死，或仅表现为轻度肝脂肪变，常规病理检查可无阳性发现。 肝外源性转氨酶增高？ 血清转氨酶升高代表什么？ 是否真正升高？ 肝细胞损伤？肝炎？肝纤维化？ 肝功能不全？ No 传染性？No 不明原因肝酶增高预测糖尿病和动脉粥样硬化高发！ 不明原因肝酶增高提示可能存在NAFLD！ 非酒精性脂肪性肝病？ 与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。 疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝癌。 发达国家和地区慢性肝病和肝酶异常的首要病因。 NAFLD与代谢综合征关系密切 肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现。 即使是体重和空腹血糖均正常的个体，其与IR和代谢紊乱亦密切相关。 与CRP增高、脂联素减少、内皮功能障碍、凝血纤溶改变以及动脉硬化独立相关。 NAFLD：2型糖尿病和动脉硬化早期信号 来自上海随访6年的资料：NAFLD患者糖脂代谢紊乱和高血压发病率增高。 J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91. 来自澳大利亚随访11年的资料：NAFLD是糖尿病和代谢综合征的发病的独立预测因素。 Am J Gatrenterol 2009;104:861-7. 来自美国随访20年的资料：ALT高限预示代谢综合征、糖尿病和心血管疾病增高。 Gastroenterology, 2008; 135:1935-44. 来自Korea随访5年的资料：ALT水平增高预示心血