从发病机制看PD的治疗.ppt

No. of subjects 90（安慰剂） 92（250mg） 88（300mg） 91（600mg） * 用 2周清洗期是否足够？ 影像学－－多巴胺神经元丢失增加 左旋多巴可否干扰多巴胺转运蛋白的结合率？ 但对纹状体DAT结合位点减少，所以L-dopa是具有神经保护还是神经细胞毒性结论是难以确定的 * 左旋多巴和DR激动剂是否具有神经保护作用尚不确定；MAO-B抑制剂与之比较，神经保护作用的证据更充分。 * * Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. L-dopa转化成多巴胺过程中产生过氧化物和氧自由基 L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的L-dopa ELLDOPA STUDY-UPDRS 随机双盲安慰剂对照研究，361位早期PD患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多巴的日剂量分别为150mg，300mg和600mg干预40w，之后2w的洗脱期。 * Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 左旋多巴对UPDRS具有长期改善效应，且能持续2w的时间 7.8 1.9 -1.4 基线 周 停用研究药物 总分的变化（单位） * 使用L-dopa，DAT结合减少，并且有一定的剂量效应。 L-dopa是否干扰DAT的结合，具有神经保护还是神经细胞毒性结论尚难确定。 Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 ELLDOPA 研究——β-CIT脑SPECT显像 * MAO-B抑制剂神经保护证据最充分 左旋多巴 DR激动剂 MAO-B抑制剂 神经保护作用 +/- +/- + 毒性 +/- 便利性 + +++ Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72 (Suppl 4):S1-S136 + 轻微优势; ++ 中等优势; +++ 显著优势; +/- 不确定 总 结 PD发病机制复杂，需兼顾症状和保护治疗 司来吉兰神经保护证据最充足 司来吉兰兼顾症状和保护治疗，是PD治疗的理想药物 MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2为与帕金森病相关基因 近年来对PD的发病机制和病因的理解有了很大的进展，若干与PD相关的基因突变被鉴别出。环境风险因素和潜在毒性物质暴露可能单独影响PD发病或与遗传易感性共同作用。生化方面的异常包括线粒体功能异常，自由基介导损伤、兴奋毒、炎性改变和蛋白酶体功能异常。这些异常为潜在的疾病治疗药物提供了靶标 线粒体功能异常：膜电位的改变，蛋白酶体功能的损害； * 左图显示了PD患者（下）相比于正常人（上），黑质致密部（SNc）神经黑色素显著减少；中图显示PD患者（下）相比于正常人（上），黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元显著减少；右图描绘了PD患者一个存活多巴胺神经元内的路易小体 * ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用；DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用 GABA r-氨基丁酸 引发的思考—我们需要能够针对主要神经细胞死亡因素的治疗药物 死亡导致生化 对症和保护 * 兼顾症状性治疗和神经保护治疗相比于单独症状性治疗和单独神经保护治疗可更有效延缓PD进展 * 中国帕金森病治疗指南(第二版)指出，保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状，PD一旦被诊断即予以保护性治疗(MAO-B抑制剂；早期若病情未影响患者生活和工作，可暂缓给予症状性治疗。疾病影响患者的日常生活和工作，则应开始症状性治疗。 * DR激动剂（多巴胺受体激动剂） COMT抑制剂：儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：抑制左旋多巴在外周的代谢，透过血脑屏障 MAO-B抑制剂（单胺氧化酶-B抑制剂） 金刚烷胺：是一种抗病毒剂，偶尔发现有减轻PD症状的作用，机制还不很清楚，现在认为是促进神经末梢释放多巴胺和减少多巴胺再摄取 DDC：多巴脱唆酶；SV：突触囊泡； DAT：多巴胺转运体；AR：胺回吸收； D1/2:多巴胺受体 美多巴：胃肠道反应，心率失常，失眠等。长期使用会出现运动并发症（波动症和异动症） DA激动剂：需小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意效果 副作用跟左旋多巴类似 SSRI：5-羟色胺再摄取抑制剂合用 可能会引起5-HT综合症（过度刺激5-HT1A受体的结果 ，表现为震颤、阵挛或者静坐不能 心动过速 高血压 高热等 胆碱能药物主要适用于有震颤的患者，长期使用抗胆碱药物会影响记忆功能，老年人尤其需要注意； 金刚烷胺：对伴有异动症的患者可能有帮助。 Pramipexole 普拉克索 Pram