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奎宁 奎尼丁 辛可尼丁 辛可宁 (3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S ）（3R:4S:8S:9R) （3R:4S:8R:9S) 结构 三个碱性中心，a、b、c。碱性：a＞c＞b 临床用H3PO4 对三日疟原虫效果好 (五)磷酸氯喹 化学名: N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐 开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发现 来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到 结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药 作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种 缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短 （六）青蒿素类抗疟药物 1.青蒿素结构 O 青蒿素结构改造 Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether C10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加 C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚 -OC2H5 ,蒿乙醚.活性增加 C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药 双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为β-构型。Artemether与Artemisinin的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比Artemisinin高。为解决Artemisinin水溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为β-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性 青蒿素构效关系 ★内过氧化结构的存在是必需基团,脱氧青蒿素(双 氧桥被还原为单氧) 完全丧失抗疟活性 ★内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构是必须基团 ★引入亲水性基团，抗疟活性减小 ★10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等 ★9位取代基及其立体构型对活性有影响 含过氧桥的新型倍半萜内酯结构 艾滋病 2000年183万非洲人，9.9万美洲人死于该病毒。在非洲，约1/4的人患艾滋病。 2001,患者为6200万，死亡2200万； AIDS AIDS:Acquired Immune Deficiency Syndrome 获得性免疫缺陷综合症 人类免疫缺陷病毒 疾病机理 一但受到感染，该病毒便攻击CD4白细胞，而白细胞是构成人体免疫系统的一部分。病毒感染这些细胞并利用它们复制自己。一但免疫系统遭到破坏，它便不能再击退相关的疾病。如：肺炎、流感等。 药物的研制 吸附 逆转录酶(RT)：RNA DNA HIV蛋白酶:裂解成熟蛋白 病毒整合酶 逆转录酶抑制剂/齐多夫定AZT 脱氧胸腺嘧啶 核苷 AZT的临床用途 在共用针头或性接触后防止HIV感染 感染HIV的妊娠妇女在妊娠后的14-34周单用齐多夫定能使病毒传递给后代的几率从26%降至8% 贫血、粒细胞减少、恶心、呕吐和疲劳等 司他夫啶Stavudine 2’,3’-去氢-3’-脱氧胸嘧啶核苷 临床用途 适用于对AZT、DDC（扎西他宾）不能耐受的或治疗无效的艾滋病人； 肝毒性、贫血、恶心、头晕等； 逆转录酶抑制剂 齐多夫定 拉米夫定 减缓艾滋病进程 延长存活期。 格兰素公司Combivir 副作用多，贫血、恶心、疲劳、肝病等。 三、多肽类 蛋白酶抑制剂 沙喹那韦Saquinavir 生物利用度较差 软明胶胶囊有所改善 用于耐齐多夫定的病毒株 通常耐受性良好，腹泻、恶心、腹痛 蛋白酶抑制剂 能抑制HIV成熟、感染新细胞； 降低患者的病毒荷载，晚期患者能获得显著的临床改善和生存期延长； 出现耐药性，引起血友病患者出血增加，糖尿病患者出现高血糖； 沙喹那韦Saquinavir 利托那韦Ritonavir 英地那韦Indinavir 奈非那韦Nelfinavir 多药连用鸡尾酒疗法 例如：2种核苷类药物+1种蛋白酶抑制剂 齐多夫定+拉米夫定+沙喹那韦 1997，美国药师按批发价治疗30天所需药费，287.72+230.41+573.48美元 本章知识点 1, 氧氟沙星、诺氟沙星、克霉唑、阿昔洛韦、T