第三章 口服混悬(三)综述.ppt

第五节 口服混悬剂 oral suspensions  混悬剂(suspensions)系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。 干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速分散成液体混悬剂。 举例：红霉素混悬剂、氢氧化镁铝混悬剂、头孢拉定干混悬剂 二、制备混悬剂的条件 难溶性药物或在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用； 在水中易水解或具有异味难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用； 两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体药物； 为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度分散等； 但毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。 三、混悬剂的质量要求 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求； 粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散； 应有一定的粘度要求； 外用混悬剂应容易涂布。 2)只针对低浓度胶体粒子的分散与絮凝机制 可以通过改变粒子的带电性质,吸附层厚度,粒子大小等因素来调整粒子间斥力与引力的平衡,得到稳定的分散系统. 三、混悬剂的物理稳定性及稳定剂 混悬剂基本理化性质： 粒子0.5-10?m，小者可为0.5?m，大者≥50?m； 非均相分散体系（多相体系、粗分散体系）； 电学性质（双电层结构产生ξ电势）； 荷电产生排斥作用 （中和电荷如电解质） 聚结稳定性 聚结不稳定性 水化膜阻止聚集 （电解质、脱水剂） 热力学不稳定性（分散度高→聚结不稳定性） 动力学不稳定性（重力作用→沉降,布朗运动→扩散）。 Stokes定律 V = 2 r2(? 1- ? 2)g / 9? 增加动力稳定性方法： r? ，但r值不能太小，否则会增加其热力学不稳定性。 ?? ,(?1- ?2)?，要求加入助悬剂。 沉降类型： 自由沉降和絮凝沉降 （二）混悬粒子的荷电与水化 ①混悬剂中的粒子由于解离或吸附液体介质中的离子而带电，与胶体的双电层结构一样，具有ξ-电位。 粒子带电→排斥→阻止聚集→强烈水化作用→水化膜 加入电解质→双电层变薄→ ξ-电位降低→稳定性下降 ξ-电位降至一定值，粒子开始絮凝，但不结块，振摇即可重新分散。 ②疏水性药物→加入表面活性剂→润湿性增加→粒子的分散作用加强。 表面活性剂→改变ξ-电位 发生ξ-电位性质变化的浓度称为ξ-电位逆转点 （三）混悬微粒的润湿 固体药物的亲水性强弱，能否被水润湿，与混悬剂制备的易难、质量高低及稳定性大小关系很大。 亲水性药物，制备时则易被水润湿，易于分散，并且制成的混悬剂较稳定。 疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿，而且还易于均匀混悬于分散媒中。 (四)絮凝与反絮凝 表面自由能公式 ΔF=δS·L·ΔA ? F ?，?S·L一定，? A ? 絮凝（flocculation）：混悬微粒形式形成疏松聚集体的过程。 絮凝状态特点：疏松不结饼 反絮凝（deflocculation）：系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。 （五）结晶增大与转型 混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解速度快而不断溶解，而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不断减少，大微粒不断增多，使混悬微粒沉降速度加快，从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。 具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。 （六）分散相的浓度和温度 在相同的分散介质中分散相浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。 稳定剂的应用 （一）润湿剂 降低药物微粒与液体分散介质之间的界面张力，增加疏水性药物的亲水性，使其易被润湿与分散。 常用的润湿剂多为表面活性剂，特别是疏水性药物必须加入润湿剂。 HLB值在7~11之间，常用聚山梨酯类、磷脂类、泊洛沙姆等。此外，甘油、糖浆等，也有一定的润湿作用。 （二）助悬剂