核苷类似物治疗慢加急乙型肝炎肝衰竭前瞻性临床研究.doc

PAGE PAGE 1 核苷类似物治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭 前瞻性临床研究报告 解放军第三○二医院肝衰竭治疗研究中心 胡瑾华 王慧芬 何卫平 刘晓燕 杜宁 段学章 丁晋标 陈婧 李克 王晓霞 通讯作者：王慧芬 通讯作者：王慧芬 基金资助： 军队“十一五”中医药研发推广专项重大临床攻关课题 2006231001首都医学发展科研基金重点课题摘要： 目的：研究探讨核苷类似物治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭疗效及安全性。方法：采用前瞻性随机开放平行对照临床实验设计，对慢加急性乙型肝炎肝衰竭早中期患者进行核苷类似物抗病毒治疗观察，设基础治疗组、拉米夫定＋基础治疗组及恩替卡韦＋基础治疗组三组进行对照研究。结果：治疗一月时核苷类似物治疗组好转率显著高于基础治疗组，基础治疗组、拉米夫定组及恩替卡韦组好转率分别为34.69％、57.34％及60.29％（p0.05），两个抗病毒治疗组间无差异。治疗转归多因素logistic回归进入回归模型的因素包括抗病毒治疗，治疗开始时血清胆红素、血小板、球蛋白水平，治疗2周血清胆红素、凝血酶原活动度水平。抗病毒治疗能显著改善预后；开始治疗时球蛋白水平俞高，血小板水平愈低预后凶险的几率愈大，治疗2周时血清总胆红素水平，凝血酶原活动度均是预测预后的有效指标。结论：研究表明核苷类似物（拉米夫定及恩替卡韦）治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭早中期患者显著增加疗效，而常规剂量的拉米夫定和恩替卡韦疗效无显著差异。本组资料统计分析显示可预测疗效的指标有初治时的胆红素、球蛋白和血小板、治疗两周时的PA水平及胆红素水平。动态观测胆红素及凝血酶原活动度变化是指导治疗及预后的简单并可靠的方法之一。 肝衰竭是由于大面积的肝细胞坏死或严重肝功能损害，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病等为主要表现的临床综合征，可以由多种原因导致，在我国乙肝病毒感染导致肝衰竭高踞首位，近期我们对302医院近六年收治的1977例肝衰竭病因分析显示乙肝肝衰竭占83.7%，其中约90%表现为慢加急性肝衰竭（ACLF）。慢加急性乙肝肝衰竭临床救治仍然是医学难题，国内外报告的死亡率60%－80%，虽然肝移植的开展显著提高了乙肝肝衰竭的治愈生存率，但由于肝源及昂贵的手术经费使得肝移植无法大规模开展，因此大多数的乙肝肝衰竭患者仍需依赖内科救治，内科治疗的研究突破将给更多的乙肝肝衰竭患者带来希望，核苷类似物抗病毒治疗乙肝肝衰竭是近年来乙肝肝衰竭临床研究的热点之一，其有效性仍存在争议，我们设计了一项前瞻性随机平行对照临床研究评价抗病毒治疗对慢加急性乙型肝炎肝衰竭的疗效。现将试验结果报告如下。 研究对象与方法 1、研究对象：早、中期慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者。临床诊断符合全国肝衰竭诊治指南(2006年制定)。 入选标准 年龄16～65岁的男性或女性，HBVDNA阳性的早中期慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者。 排除标准 ⑴晚期慢加急性乙型肝炎肝衰竭；⑵合并其他病毒感染：抗HAVIgM、抗HCV、抗HDV、抗HEV以及抗HIV任何一项阳性；⑶其他病因（包括自身免疫性、酒精性或药物性）导致的慢加急性肝衰竭；⑷妊娠或哺乳期妇女；⑸原发性肝癌患者；⑹合并其他严重的全身性疾病和精神病患者；⑺近期或正在参加其他临床试验者。 2、研究方法 治疗分组 A组 基础治疗 基础用药：甘草甜素、促肝细胞生长素、复方茵陈、前列素E、谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸;免疫调节剂：胸腺素;支持治疗：人血白蛋白、新鲜血浆或凝血酶原复合物等酌情给予。 B组 基础治疗＋拉米夫定（0.1g/d）抗病毒治疗。 C组 基础治疗＋恩替卡韦（0.5mg/d）。 病人按照随机号1：1：1的比例随机分到三个研究组中。 分别在治疗前、治疗后1、2、4周，观察记录临床表现及实验室检测指标。包括发病诱因调查，临床症状及体征，血常规、血生化、病毒学指标，并发症等，并在治疗后2月，3月、6月进行随访。 疗效评价标准 好转：临床表现好转同时血清Tbil下降30%以上； 无效：未达到上述标准。 观察比较患者一个月以上的好转率、生存率、治疗转归与抗病毒治疗及其临床、实验室指标的相关关系，指导预后。 MELD 分值= 3.8×ln (总胆红素mg/dl) + 11.2×ln (INR) + 9.6×ln (肌酐1mg/dl=88.4umol/L) + 6.4×(病因学:胆汁淤积或酒精为0；其他为1)。 治疗方案经302医院伦理委员会通过。 3.统计学分析 资料整理，数据库录入，统计分析在SPSS13.0统计分析上完成。多组资料均数比较采用F检验；率的比较采用卡方检验，P0.05为统计学显著意义。预后影响因素分析采用logistic回归。 结果 1. 自2006年5月至2009年2月，共入组病人316例，2008年7月对已入组