双键的催化不对称氰基化反应研究.doc

PAGE PAGE 6 附件2 中英文摘要 作者姓名：汪君 论文题目：碳氧 (C=O)、碳氮 (C=N) 和碳碳 (C=C) 双键的催化不对称氰基化反应研究 作者简介：汪君，男，1982年11月出生，2004年9月师从于四川大学冯小明教授，于2009年6月获博士学位。 中 文 摘 要 手性腈如α-羟基腈、α-氨基腈和α-双烷基取代乙腈在有机合成、农药、医药中发挥着重要作用。其中，手性氰醇（cyanohydrin）可以方便的转化为多种有用的化合物，如α-羟基酸，β-羟基胺等。手性α-氨基腈（α-amino nitrile）经水解可以得到手性α-氨基酸，经还原可以得到手性1,3-二胺。另外，手性α-双烷基乙腈可以衍生成多种有用的手性酸或胺。因此，建立有效的方法以获取高光学纯的手性腈化物长期以来是有机化学家们的研究重点和热点之一，也是本论文研究的主要任务和目标。 虽然目前化学家们在不对称氰基加成反应研究领域已取得一些成果，但该领域仍存在许多困难和亟待解决的问题：（1）以酮亚胺和烯烃作为底物的不对称氰基化反应难度较其它类底物的要大，目前有效的催化体系相对有限，且结果不是很理想；（2）醛、酮、醛亚胺、酮亚胺或烯烃的不对称氰基化反应已有几个有效的催化剂，但尚且没有一个催化体系对上述所有底物普遍适用。在本课题研究中，我们致力于寻找一个有效催化剂体系：它不仅能高效催化酮亚胺以及烯烃的不对称氰基化反应，还具有广泛的底物适应性，能对各类底物包括醛、酮、醛亚胺、酮亚胺和烯烃普遍适用，并以理想的收率和对映选择性获得相应的手性腈化物。 以N-Ts保护的醛亚胺的催化不对称氰基化反应为研究对象，基于组合催化策略，经过设计和细致筛选，我们发展出了一个由金鸡纳碱、四异丙氧钛和3,3′-二芳基联苯酚组合而成的催化剂体系。利用该催化剂，成功实现了醛、酮、醛亚胺、酮亚胺和烯烃的不对称氰基化反应，得到多种高光学纯度的α-羟基腈、α-氨基腈和α-双烃基取代乙腈，反应时间短，收率好，对映选择性高，底物范围广。实现的反应包括：以三甲基硅腈（TMSCN）为氰源的醛亚胺、酮亚胺和酮的不对称氰基化反应；以氰甲酸乙酯（CNCOOEt）为氰源的醛、醛亚胺、酮亚胺和烯烃的不对称氰基化反应。该催化剂的特点是：各个组分都是商业易得或容易制备的，催化效果突出，底物适应性广泛。催化剂的设计集组合、不对称诱导和双功能催化策略于一体，通过“原位快速组装式”的催化剂优化模式，避免了合成和修饰手性配体的冗长步骤，使得催化剂的优化筛选在提高效率的同时也降低了成本。详细机理研究表明：该催化剂表现出显著的“不对称活化”现象，在催化剂制备过程中，以金属为媒介，非手性配体在手性配体的诱导下，对映选择性的采取(S)-构型参与配位，从而为不对称催化构建出了优秀的手性环境。 具体来说，利用上述催化剂，1）首次尝试并实现了N-Ts保护醛亚胺的催化不对称氰基化反应，取得了优异的结果。在5 mol%催化剂用量，1.2当量TMSCN下，一系列亚胺底物被转化为对应的α-氨基腈，收率高达99%，对映选择性高达97% ee；2）在研究难度更大、研究成果较少的N-Ts酮亚胺的催化不对称氰基化反应中，我们利用该催化剂体系取得了突破性的进展。在5-10 mol%催化剂存在下，对一系列底物都取得了大于99%的收率和99% ee的对映选择性。我们还首次将二苯甲酮类亚胺作为底物应用于催化不对称氰基化反应，取得了很好的收率和对映选择性，为合成手性二芳基乙内酰脲及其衍生物提供了可能。从反应活性、底物适用范围、收率和对映选择性等各方面综合比较而言，我们取得的结果是目前酮亚胺的催化不对称氰基化反应领域中最佳的。该部分工作发表在国际著名化学杂志Angewandte Chemie International Edition上，并被评为该杂志的Very Important Paper (VIP)论文，即仅有占期刊论文总数不到5%的论文能获此殊荣。该工作发表不久，即被 Angewandte Chemie International Edition在其Highlights专栏中进行了正面的报道和评述(Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1176)。随后，该工作又被Synfacts杂志作为亮点文章进行评述和推荐 (Synfacts 2008, 1, 50)。 在上述研究基础上，我们考察了该催化剂体系在碳氧双键（C=O）催化不对称氰基加成反应中的应用。在酮的不对称硅腈化反应中，可以高达99%的收率和98% ee的对映选择性获得手性α, α-二取代氰醇硅醚。该体系对于醛的不对称硅腈化反应同样适用。 从价格、毒性、操作、易得性、储存运输等方面考虑，氰甲酸乙酯（CNCOOEt）是比常用的HCN和TMSCN更为优越的新型氰基化试剂。