第40章-抗真菌药与抗病毒药.pptVIP

第四十章 抗真菌药与抗病毒药 第一节 抗 真 菌 药 深部真菌感染: 通常由白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵犯内脏器官和裸部组织，发病率虽低但危害性大，常可危及生命。 治疗药物:两性霉素B及咪唑类、三唑类抗真菌药等 浅部感染 浅部感染: 常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣、黄癣等。浅部真菌感染发病率高; 治疗药物:为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药。 （一）深部抗真菌药 两性霉素B amphotericin B 两性霉素B是一种多烯类全身抗真菌药，由链霉菌属的需氧型放线菌(streptomyces nodosus)培养液中提取而得。国产庐山霉素含相同成分。 【药动学】 口服及肌注均难吸收，一次静脉滴注，有效浓度可维持24小时以上，蛋白结合率大于90%，不易进入血脑屏障，血浆t1/2约24h，消除缓慢。给药量的3%~5%在24h内以原形经尿排泄。7日内排出40%，停药2个月尿中仍可检出微量药物。 【抗菌作用与用途】 系广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用，可首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身感染。 其能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。 【不良反应】 静脉滴注不良反应较多，主要为发热、寒颤，有时有呼吸困难，血压下降。 较长期用药约80%以上患者可出现氮质血症，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高，为剂量依赖性及一过性。 此外，还常见贫血，头痛、恶心、呕吐、全身不适、体重下降，注射局部静脉炎等。偶见血小板减少或轻度白细胞减少。使用时，应注意心电图、肝肾功能及血象变化。 氟胞嘧啶 flucytosine 系合成抗深部真菌药，口服吸收迅速而完全，口服后1~2h血浓度达峰值，可透入血脑屏障。正常人t1/2为3~5h，肾功能衰竭者t1/2明显延长。 氟胞嘧啶抗菌谱窄，主要对新型隐球菌、念珠菌、着色真菌具有抗菌活性。 作用机制 药物通过真菌细胞的渗透系统进入细胞内，脱氨基而成年5-氟尿嘧啶，再经两步酶催化，生成5-氟脱氧尿苷酸，作为一种有效的胸苷酸合成酶抑制剂，而阻碍真菌DNA合成;哺乳动物细胞不能进行此种转化，因此对真菌有选择性作用。 临床用途 对酵母菌、真菌引起的感染，两性霉素B仍然是最有效的治疗药。 氟胞嘧啶主要与两性霉素B合用，治疗隐球菌、念珠菌引起的脑膜炎。 还可用于念珠菌引起的泌尿道感染。单一用药治疗着色芽生菌病迅速产生耐药，已限制其应用。 不良反应 抑制骨髓功能，导致白细胞和血小板减少。 其他还有皮疹、恶心、呕吐、腹泻及严重的小肠结肠炎等。 约5%的病人血清中一些肝酶活性增高，但停药后即恢复。 酮康唑 ketoconazole 酮康唑为咪唑类抗真菌药。为人工合成的广谱抗真菌药，对深部及浅部真菌病的致病菌均具抗菌活性。 它能选择性抑制真菌微粒体细胞色素P450依赖性的14-α-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功能，最终抑制真菌生长。 体内过程 口服吸收因人而异，由于其溶解要求酸性环境，同时服用H2受体阻断剂和抗酸药可降低其生物利用度，但饮食对血药峰浓度影响不大，血浆蛋白结合率约84%， t1/2为7~8h，且随剂量增加而延长。不易透过血脑屏障，但可有效到达角化细胞，阴道液浓度与血浆中相同。药物在肝脏灭活，并随胆汁和尿液排泄。 临床应用 口服酮康唑广泛用于治疗多种表皮及全身性真菌感染，但对免疫抑制者及脑膜炎患者效差，对深部真菌感染疗程长、起效慢。对严重的、迅速发展的真菌病者可用伊曲康唑代替酮康唑。 不良反应 常见恶心、厌食和呕吐且与剂量有关，与食物同服、睡前服用或分次服用可减轻反应。 约4%患者可产生过敏性皮疹，2%有瘙痒症。 酮康唑抑制人的甾醇生物合成，可导致严重的内分泌系统障碍，如抑制睾丸酮的合成，产生抗雄激素作用。 还常见一过性转氨酶升高，偶见严重肝毒性。 怀孕、哺乳妇女应禁用。 伊曲康唑 itraconazole 为三唑类，与酮康唑结构相关。口服给药，副作用较酮康唑小，而抗菌谱略广。 其抗真菌机制与酮康唑也相似。 体内过程 伊曲康唑血药浓度因人而变化较大，血浆蛋白结合率大于90%，组织中结合也高，皮肽中浓度高于血浆4倍，停药后皮肤有效治疗浓度仍可持续2~4周。尿、脑脊液中几乎检测不出原形药物及代谢物。 伊曲康唑在肝内代谢，羟化代