盐酸苯达莫司汀合成路线分析.pptxVIP

盐酸苯达莫司汀合成路线分析 ——化学制药工艺学 专 业： 姓 名： 学 号：盐酸苯达莫司汀 (bendamustine hydrochloride，BH)化学名为一水合4 － [1 －甲基 －5，5 － N，N － 二 － (2 － 氯乙基) －氨基 －1H －苯并咪唑] －2 －基丁酸盐酸盐，背景资料本品最早是由德国的 Von Werner Ozegowski 和 Dietrich Krebs 于 1963 年在德国研制成功，是一种双功能基烷化剂，主要通过烷化作用使DNA 单链和双链交联，干扰 DNA 的功能和合成，从而发挥抗肿瘤的作用［1］。1971 －1992 年盐酸苯达莫司汀由 Jenapharm 公司以商品名 Cytostasan 生产。1993 年后，由 Ribosepharm 公司以商品名 Ribomustine 在德国上市销售，临床用于治疗乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤的单独治疗或联合用药。2008 年 3 月，由 Cephalon 公司开发的盐酸苯达莫司汀经美国 FDA 批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)，商品名 Treanda，同年10 月31 日该药又获准用于惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的治疗.[2]-[4]合成路线一以N-甲基-4-硝基邻苯二胺为原料，先与戊二酸酐发生取代反应，后环合成苯并咪唑环类衍生物，再将硝基还原成氨基，接着用环氧乙烷取代氨基上的氢，最后与氯化亚砜反应氯代并水解成盐，制备得盐酸苯达莫司汀[5]。合成路线一优缺点该合成方法反应条件温和，操作相对简单，但是产率不高，原料不易购买，使工业化生产受限制。同时氯代反应中使用氯化亚砜为氯化剂，副反应较多，很难获得符合原料药要求的产品，对单杂及总杂的控制要求较高。在脂肪烃及烷烃氯代时多选择使用氯化亚砜为氯化剂，而在芳香烃中可选用三氯氧磷为氯代试剂。合成路线二以2,4-二硝基氯苯为原料经取代、还原、酰化、环合、还原、取代、水解、成盐等9步反应合成盐酸苯达莫司汀。[6]合成路线二优缺点合成路线二的起始原料相对易得，收率较方法一有所提高，而反应条件也更加温和，也适于工业化生产，不过其缺点在于反应步骤多，有9步反应，从而影响到了其总收率。另外，方法中需在加压条件下氢化，对设备要求较高。同时，也因其氯化剂选择了与路线一相同的氯化亚砜，也就有相同的方法缺陷。合成路线三以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-a)为起始原料，经还原得到5-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-b)，再取代得到5-{[双(2-羟基乙基)氨基}-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-c)，进一步氯代，最后水解成盐制备得目标物盐酸苯达莫司汀，共三步反应。[7]-[9]合成路线三优缺点合成路线三的方法作为对合成路线二的改进，改变了催化剂的种类，避免了使用氢气的过程，对反应条件(如反应温度、反应溶剂、反应压力、催化剂及其用量等)的工艺参数作了优化更新，操作简单、适于工业化，并能获得较高的收率和高纯度的盐酸苯达莫司汀。合成路线四以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙醋为起始原料,经钯碳氢化还原、环氧乙烷取代、氯化亚砜氯化、盐酸水解并成盐等反应合成盐酸苯达莫司汀。[10]-[13]合成路线四优缺点以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙醋为起始原料,经还原、取代、氯化、成盐等反应合成目标化合物,缩短合成步骤,降低能耗；在钯炭加氢催化反应下,缩短了反应时间,提高了产品收率,回收的钯炭催化剂通过再生可以重复利用3~5次；5[双（2-羟乙基）氨基]-1-甲基-2本并咪唑丁酸乙酯经过柱纯化后,可提高产品质量,且制备所得产物为固体物；粗品只需重结晶一次。合成路线五以2，4-二硝基氯苯为原料，以氯乙酸酰化、NaBH4还原的方法得到化合物 7，经六步反应制得目标化合物盐酸苯达莫司汀.[14]-[16]合成线路五优缺点本合成路线以 2，4-二硝基氯苯和甲胺为原料，经亲核取代、还原，中间体化合物 2 不经分离，可以一锅法合成化合物3，缩短了反应时间，简化了后处理方法。采用中间体 6 与氯乙酸酰化、NaBH4还原，一锅法得到化合物 7。产率，明显提高，后处理方法简便，只需调节 pH 至中性，冷却析晶参考文献1[1] Bremer K，Roth W，Bendamustine． A low toxic nitrogen mustardderivative with high efficiency in malignant lympham as ［J］． Tumordiagn Ther，1996，17 (1): 1 － 6．[2] 陈栋，宫平． 盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochlo-ride)［J］． 中国药物化学杂