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新药药效学研究 中国医学科学院 中国协和医科大学 药物研究所 李燕 内容提纲 一.药效学基本概念 二.新药药效学 主要药效学 一般药理学 复方药理学 三.药效学研究基本方法 四.药效学研究基本技术要求 五.药效学评价及统计  新药定义 未在中国市场销售的药品  药效学定义 研究药物的生化, 生理效应及其机制, 剂量与效应之间的规律。 药效学研究目的 ? (1)?确定新药预期用于临床防、诊、治目的的药效 (2) 确定新药的作用强度和特点 (3) 阐明新药的作用部位和机理 (4) 发现预期用于临床以外的广泛药理作用 ? 一. 药效学研究的基本概念 1.??药物作用的基本类型和选择性 药物通过影响机体固有的生理生化功能而产生作用 (1)兴奋: 增强原有功能。如肾上腺素使血压升高, 速尿使尿量增加。 (2)抑制: 减弱原有功能。如胰岛素降低血糖, 阿司匹林退热作用。 （3)选择性: a.?由于结构的特殊性,只干扰某种器官和某种生化过程。如强心甙的心肌兴奋作用，苯巴比妥抑制中枢作用，链霉素抑制结核杆菌等。 b.?与药物剂量有关，如苯巴比妥随剂量增加可呈 镇静 催眠 呼吸抑制 意义：药物分类的基础，临床用药选择品种和剂量的依据。 2．药物的量效关系 量效关系：药物效应的强弱与剂量或浓度呈一定关系。 （1）量反应: 效应强度, 如血压 mmHg(上升和下降）, 尿量 ml数（增加和减少）, 心率/min(加速或减慢)。 最小效应量：药物效应开始出现时的剂量或浓度 效能： 产生最大效应的剂量或浓度。 （2）质反应: 阳性率或 %, 如死亡, 惊厥, 睡眠, 治愈等。 ED50 = 50% effective dose, 半数有效量 LD50 = 50% lethal dose 半数致死量 TI = Therapeutic index, 治疗指数 LD50 和 ED50 的比值 （LD1/ED99, LD5/ED95） 3．药物作用的机理 药物作用原理：研究药物效应的始初反应,及其中间环节。 （Where and How） 意义： 1 阐明药物治疗作用和不良反应的本质，有助于提高疗效，设计新药， 2 了解生命现象。 结构非特异性药物： 取决于分子的理化性质，如溶解度，渗透压，表面活性，两相分配性质（吸入性麻醉药，络合剂等） 结构特异性药物： 取决于化学结构的特异性，如反应性，分子状态，体积和表面积，立体化学，功能基配置， 电荷分布，受体结合模式等。 （1）改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿（高渗iv） （2）?干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，Vit补充。 （3）对生物膜的影响：抗心律失常影响Na+, Ca++,K+ 离子转运，多粘菌素B,E损伤细菌的胞浆膜，通透性增加，导致细胞内物质外漏而杀菌。 （4）对生理递质或激素的影响：影响生理递质的合成，摄取，释放， 灭活， （5）与受体的相互作用 ? 药物与受体的相互作用 受体是能特异性地识别和结合配基(Ligind), 并通过相 应的信号传导机制，产生最终生物效应的分子。 药物与受体的相互作用可用下列方式表达： K1 D + R DR E K2 信号传导 药物与受体的结合取决于对受体的亲和力(Affinity)，结合后产生的复合物仍可解离。 药物与受体的相互作用 1. 占领学说（Occupatin theory）Clark提出 2. 速率学说（Rate theory） Stephenson 和Paton等提出 3. 变构学说（Allosteric theory）Monod和Koshland等提出 以占领学说最为重要，后三种学说是占领学说的修正和补充。 药物与受体结合后产生效应，不仅需要药物具有亲和力，同时需要具 有内在活性（Intrinsic activity）才能产生效应。只有亲和力而无内在活 性的药物虽可与受体结合，但不能激动受体，不仅不产生效应还可能 影响能激动受体的药物与受体结合。 药物与受体的相互作用 激动剂（Agonist）：既有亲和力又有内在活性 完全激动剂 高亲和力和高内在活性，如吗啡 等。 部分激动剂 高亲和力和低内在活性，如镇痛 新等） 拮抗剂（Antagonist）：只有高亲和力而无内在活 性的药物，如纳洛酮等。 药物与受体的相互作用 ①直接改变细胞膜的通透