免疫抑制类抗生素.docVIP

微生物来源的免疫抑制剂的研究现状 王素霞 摘要：微生物来源的免疫抑制剂的研究，最早是1968年Lazary等分离出的化合物ovalicin。环孢菌素的出现，使器官移植的存活率大大提高，给器官移植医学带来了革命性的变化。近几年来，不断有新的选择性免疫抑制剂出现，本文对几种重要的徽生物来源的免疫抑制剂(麦考酚酸，环孢菌素，他克莫司，西罗莫司，15-deoxyspergualin，吗替麦考酚酯)在作用机制、药理、临床应用和不良反应方面作一综述。 关键词：微生物来源；免疫抑制剂；选择性 免疫抑制剂(immunosuppressant)是一类通过抑制细胞及体液免疫反应而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，可抑制机体异常的免疫反应，主要应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、风湿热、胶原病、红斑狼疮、皮肤真菌病、强直性脊柱炎、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血性贫血)的治疗[1]。 目前免疫抑制剂可分为以下几类：中短效的肾上腺皮质激素(cortieosteroid steroids)，如泼尼松、甲泼尼松、甲泼松龙；烷化剂(alkylating agent)，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥；抗代谢物 (antimetabolite)，如吗替麦考酚酯(MMF)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、咪唑立宾 ；核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂 (nucleo -tidyl reductase inhibitor and tyrosinase inhibitor)，如羟基脲、青霉胺、来氟米特；具有免疫抑制作用的植物药(plant glucoside)，主要有雷公藤多苷、白芍总苷；钙神经氨基酶抑制剂 (calcineurinphosphaminase inhibitor)，如环孢菌素、他克莫司 ；雷帕霉素靶分子抑制剂(rapamycin targetmolecular inhibitor)，如西罗莫司、胍立莫司；生物药品和单克隆抗体(monoclonal antibody)，如抗胸腺细胞免疫蛋白、莫罗单抗 –CD3、达利珠单抗、巴利昔单抗、依法珠单抗、那他珠单抗。 目前，国内外免疫抑制剂的研究进展倾向于微生物来源的免疫抑制剂和生物基因技术类免疫抑制剂，本文主要介绍已在临床使用或处于临床研究的几种微生物来源的免疫抑制剂。 1 、麦考酚酸  麦考酚酸(mycophenolic acid)是Gosio于1896年发现的抗菌物质，为短密青霉(Penicillium brevicompactum)产生的抗真菌、抗肿瘤和免疫抑制的抗生素。其为苯呋喃类化合物。麦考酚酸通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻止鸟嘌呤的合成，选择性地抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增生，从而发挥免疫抑制作用。 2 、环孢菌素 1969-1970年瑞士Sandoz公司在巴塞尔微生物研究所进行抗真菌药物筛选时，从美国和娜威的土坡中分离到两种不完全真菌即 Cylnidroarpon lucidum 和Tolypocladium inflatum〔后者正式名称为白疆菌(Beauveria bassiana)〕，产生窄谱有抗真菌活性的环孢菌素。 环孢菌素(ciclosporin，环孢菌素A，CsA)是一种中性、高亲脂性的由11个氨基酸组成的环状结构化合物。环孢菌素A分子式为C62H111N11O12，分子量为1 202。环孢菌素除了8-位D-丙氨酸是R构型外，所有的氨基酸都是S-构型，而且3-位是肌氨酸(N-甲基丙氨酸)，7个氨基酸是N-甲基化的，1个氨基酸比较特殊(在1-位)，迄今为止在自然界中还没有发现，定(4R)-4-[(E)2-丁基]-4，N-二甲基-Z-苏氨酸(Me-Bmt)，也称为“C-9”氨基酸，分子量为1202。除环孢菌素外，至今已分离出天然的同系物有30多种，从环孢菌素A到环孢菌素Z，除了3-位N-甲基丙氨酸和8-位D-丙氨酸外，所有的氨基酸序列都可发生变异。与环孢菌素A相比，6-、9-和10-位缺少N-甲基，是独特的结构修饰，分别为环孢菌素U、R、X和环孢菌素E、H及W。结构上最大的变化是在2-位，如2-位为L-2-氨基丁酸称环孢菌素A，为L-丙氨酸称环孢菌素B，为L-苏氨酸称环孢菌素C，为L-绷氨酸称环孢菌素D[3]。 [23] Borel于1976年发表了环孢菌素具有强免疫抑制作用的报道，英国Calne在进行动物实验以后，于1978年初开始用于肾移植，接着又用于肝移植，1980年实现了全分子合成。环孢菌素强有力的免疫抑制作用和较少的副作用具有划时代的意义，1983年被美国食品与药品管理局(FDA)批准应用于临床，是第一个具有真正选择性的免疫抑制剂。它使各种脏器移植的成功率有很大的上升，因此后来环孢菌素在20世纪80年代