脑胶质瘤化疗基础与临床研究-中华医学会.PDF

年份 2019 推荐奖种 医学科学技术奖 项目名称 脑胶质瘤化疗基础与临床研究 推荐单位：中山大学 推荐意见： 胶质瘤的综合治疗在国内仍不规范，申请人在国内外首次报道核苷酸切除 修复系统及六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶基因化疗耐药机制。临床上创办国内首 个专门从事神经肿瘤领域临床及科研领域的神经肿瘤科室，其为国内数十家肿瘤医 院中规模最大、设备最完整、综合治疗理念最规范的神经肿瘤科室,并在国内首推“神 推荐单位 经肿瘤多学科会诊制度（MDT）”, 首创全国性“脑肿瘤化疗及分子靶向治疗学习班”； 撰写了国内第一本有关神经肿瘤化疗的“红皮书”：《神经系统肿瘤化疗手册》。作为 我国该领域基础和临床的最高水平的代表，成果已在国内数十家医院推广应用，取 得了显著的社会效益和经济效益。申请人带领研究团队在近 10 余年中的基础科研与 临床方面的成效显著，为国内神经肿瘤事业奠定扎实的基础，本单位同意并积极推 荐其申报中华医学会医学科学科技奖。 胶质瘤是最常见的神经系统原发性肿瘤，预后极差。化疗是胶质瘤综合治疗的 重要一环，但效果欠佳，患者的个体差异特别是化疗药物耐药是疗效不佳的重要原 因。因此，找出导致个体化差异的关键因子，有针对性的制定化疗方案以提高治疗 效果具有重要临床意义。我们课题组系列研究探讨了胶质瘤化疗耐药的分子机制， 并应用于指导胶质瘤的个体化化疗。经过长期深入的基础和临床实践，结果发现： 一、基础研究 1、 六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶基因（MGMT）异常表达降低肿瘤对甲基化类药 物化疗的敏感性；抑制 MGMT 基因表达能起到增敏作用，可作为胶质瘤化疗增敏的靶 点。 2、 在国内外首先报道核苷酸切除修复系统（NER）主要因子 ERCC1 和 ERCC2 的异常 表达与胶质瘤化疗耐药相关。 3、 DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-PK）活性与胶质瘤对某些化疗药的敏感性呈显著性负 相关。 4、 micRNA (miR-181b), IL-7 等的异常表达与胶质瘤细胞耐药也有关。 5、 胶质瘤一线化疗药物替莫唑胺（temozolomide, TMZ）耐药的出现与肿瘤的自噬 抑制有关。 项目简介 6、 非肿瘤化疗药物（如干扰素、丙戊酸、雷公藤甲素、青蒿素）可以通过抑制 MGMT 表达、增强自噬等途径增加胶质瘤细胞对 TMZ 的敏感性。 二、临床研究 1、原代细胞培养体外药敏指导胶质瘤化疗 我们依据胶质瘤体外药敏结果指导胶质瘤化疗，体外药敏试验结果与临床治疗效果 的总符合率超过 80%，明显提高了疗效。 2、根据 MGMT 表达指导胶质瘤化疗 由于半数人胶质瘤有 MGMT 表达，我们在临床上采用避免使用甲基化类药物化疗及抑 制/耗尽 MGMT 活性等措施进行化疗，我们一组采用 VM-26+DDP 联合化疗方案的恶性 胶质瘤患者，客观有效率为 20％，疾病控制率达到 80％。全组 1 年生存率为 58％。 经我们化疗的恶性胶质瘤 MGMT 高表达患者与低表达患者的中位 OS 相当。 3、胶质瘤的替莫唑胺化疗 我们早在2005年就尝试替莫唑胺治疗复发及一线化疗药物我们探讨了小剂量密集方 案、联合化疗方案，特别是联合干扰素等，进一步提高了 TMZ 的临床效果。 4、对复发胶质瘤的挽救性化疗 我们包括 TMZ 联合 CPT-11、Avastin 的挽救治疗