酯在心血管疾病中规范化应用共识.pptVIP

硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法 硝酸酯的耐药性 指连续使用硝酸酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象，可分为： 假性耐药（pseudotolerance） 发生于短期（1天）连续使用后 真性耐药，亦称血管性耐药（vascular tolerance） 长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变 交叉性耐药（cross-tolerance） 指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用 《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》 中华心血管病杂志2010；38（9）：770-774 硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因 巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成 《硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识》 2010年9月24日发表于中华心血管病杂志 2010;38(9):770-774. 参与编写《硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识》核心专家(按姓氏拼音顺序) 安丰双???? 顾复生 胡大一 ???? 霍　勇 蒋立新 ???? 柯元南马依彤????? 戚文航万? 征????? 吴学思吴宗贵?????? 徐　标严晓伟?????? 周玉杰 朱文玲????? ? 沈璐华 《硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识》内容 硝酸酯的药理学特性 硝酸酯在心血管疾病中的应用建议 硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法 硝酸酯的不良反应 硝酸酯的禁忌证 硝酸酯类药物的历史 1846 意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 1867 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用 1879 第一个ISDN在瑞典上市 1947 第一个5-ISMN上市 1978 才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用 1987 硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体 有机硝酸盐 R-O-NO2 NO R-S-N=O L-精氨酸 NO （内源性） NO受体 鸟苷酸 环化酶 GTP cGMP 与巯基-SH结合 血管平滑肌细胞内Ca2+↓ 内皮细胞 亚硝基硫醇 （外源性） 血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化 ↑ 抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出 硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP? 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩张 BP ? Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985 基线 Nitrate dose 硝酸酯发挥抗缺血作用的机制 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2 ↓↓） 促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2↑↑） 改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用 抗动脉粥样硬化作用 Niemeyer M.G et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90 硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油 （nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrate, ISDN） 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯 （isosorbide mononitrate, ISMN） 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14. 终止缺血发作 预防缺血发生 ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5