第4章--毒作用机制.pptVIP

* 毒性发展的第一阶段：毒物的转运转化过程 毒物 暴露位点 皮肤、胃肠道、呼吸道 注射/叮咬位点、胎盘 吸收 分布到靶部位 重吸收 增毒作用 终毒物 靶分子 蛋白质、脂质、核酸 大分子复合物 靶部位 转 运 转 化 进入大循环前消除 由靶部位向外分布 排泄 解毒作用 * 毒性发展的第二阶段：终毒物和靶分子的反应 靶分子的属性 反应性 易接近性 关键功能 反应类型： 非共价结合 共价结合 去氢作用 电子转移 酶促反应 结果： 功能障碍 结构破坏 新抗原形成 终毒物 靶分子 * 毒性发展的第三阶段：细胞调节功能改变 靶分子作为 效应的决定因素 细胞调节 （信号） 细胞稳态 靶分子 的作用 效应 基因表达的 调节障碍 瞬间细胞功能 的调节障碍 细胞稳态失调 损害外部 的维持 不适当 细胞分裂-形成肿瘤，畸胎 凋亡-组织退化，形成畸胎 蛋白合成-如，过氧化物酶体增生 如，不适当的神经肌肉活动 震颤，抽搐，痉挛，心律失常 昏迷状态，麻痹，感觉异常 损害 ATP合成 钙离子调节 蛋白合成 微管功能 膜功能 细胞损伤/死亡 损害整合系统功能 如，止血功能损害-出血 * 修复 分子修复 蛋白 脂肪 DNA 细胞修复 组织修复 凋亡 增生 细胞 细胞外间质 毒性发展的第四阶段：修复与修复紊乱 * * 靶分子的属性 （attributes of target molecules) 理论上所有内源性化合物都是毒物潜在的靶标 主要有： 机体大分子：如核酸特别是DNA和蛋白质 膜脂质 其他成分 并不是所有的毒物与靶标的反应都是有害的。与哪种蛋白结合具有毒理学意义常常是不确定的 * 内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应性和（或）空间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应 为了发生这些反应，靶分子必须接触足够高浓度的终毒物 活化代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的酶或邻近的细胞内结构 * 一、反应类型（types of reactions) 1.非共价结合（nonconvalent binding)：某些毒物以非极性交互作用或氢键与离子键等非共价结合方式与膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶等靶分子结合 特点： 结构上互补结合 键能较低，通常是可逆的 * 2.共价结合（convalent binding) 共价结合一般是不可逆的，能永久性改变内源性分子结构，故共价结合具有重要的毒理学意义 共价加合物的形成常见于亲电毒物，如非离子和阳离子亲电物以及自由基阳离子 羟自由基与DNA碱基结合形成许多产物，如8-羟基鸟嘌呤、5-羟甲基嘧啶等，均引起DNA损伤 * 4. 电子转移 (electron transfer)：化学物能将血红蛋白中的Fe 2+氧化为Fe 3+，形成高铁血红蛋白血症，如亚硝酸盐能氧化血红蛋白 5. 酶促反应 (enzymatic reaction)：少数一些毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白上，如霍乱毒素活化G蛋白，蛇毒通过水解酶破坏生物分子 3. 去氢反应（hydrogen abstraction）：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基，即R-SH R-S· * 二、毒物对靶分子的影响 终毒物与内源性分子反应，引起靶分子的功能失调和/或破坏靶分子结构 （一）靶分子功能失调 模拟内源配体而激活蛋白质的靶分子（冰毒激活鸦片受体,苯丙胺类兴奋剂具有强烈的中枢兴奋作用。滥用者会处于强烈兴奋状态，不吃不睡、情感冲动、不讲道理、偏执狂、妄想、幻觉和暴力倾向） 化学物抑制靶分子功能则更常见（河豚毒素抑制钠通道开放，破坏动作电位的生成） * 阻断神经递质的传递（肉毒毒素能阻断神经肌肉接头处的神经递质乙酰胆碱的释放，引起迟缓性瘫痪。破伤风毒素能阻断脊髓抑制性神经元产生的氨基酸类神经递质释放，导致肌肉强直，进一步发展为致死性僵硬和痉挛性抽搐） 抑制线粒体电子传送（CN-对细胞呼吸链有很强的亲和力，可与细胞色素氧化酶的三价铁结合，抑制该酶的活性，从而阻断细胞对氧的利用，形成“内呼吸”障碍，导致呼吸衰竭和心血管功能衰竭） 抑制酶活性（毒物作用于蛋白质结构的关键部位，如巯基基团） 毒物干扰DNA的模板功能，引起突变（碱基错配） * （二）靶分子的结构破坏 毒物除了形成DNA加合物外，还可通过交联和分子断裂而改变内源分子的一级结构 脂质过氧化分解作用 蛋白质降解作用 DNA断裂作用 某些个体的变异蛋白可能会促发免疫反应（青霉素等药物） （三）新抗原形成 * 第三节 细胞调节功能障碍 * 机体协调细胞的各种活动，是通过每个细胞执行其各自的指令或程序而达到的 长期程序决定细胞的归宿，即细胞是否进入分裂、分化或死亡 短期程序控制各种已分化细胞的活动，决定细胞是否分泌各