醋酸可的松合成的新工艺分析.pdfVIP

摘要 摘要 醋酸可的松，化学名17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯。属于 肾上腺皮质激素类药物，主要用于治疗肾上腺皮质功能减退症，也可用于治疗 自身免疫性疾病和过敏性疾病。 对于醋酸可的松的合成，多是以 17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮（以下简称 21-脱氧可的松）为原料，在C-21 位上进行卤代反应，然后再与亲核试剂发生酯 化反应得到产品。目前实现工业化生产的是碘代、酯化路线。本文参考有关文 献，以21-脱氧可的松为原料，采用溴代、酯化新方法合成醋酸可的松，并对工 艺进行了优化。具体工作主要体现在以下几个方面： （1）开展了以21-脱氧可的松为原料经C-3 位羰基保护、成盐、溴代“一 锅法”耦合生成1- （21-溴-17α-羟基-11,20-二酮孕甾-4-烯-3 叉）吡咯烷氯化物（以 下简称溴代盐）的合成路线的研究与优化。单因素实验考查了吡咯烷与21-脱氧 可的松摩尔比、溴与21-脱氧可的松摩尔比、溴代反应时间、溴代反应温度对产 品收率的影响。确定适宜的反应条件为 （21-脱氧可的松量以1g 计）：n （吡咯 烷）：n （21-脱氧可的松）=1.3 ：1， n （Br ）：n （21-脱氧可的松）=2.2 ：1， 2 溴代反应时间6h，溴代反应温度35℃。此条件下，溴代盐的质量收率为76.1% （以21-脱氧可的松为基准）。缩短了反应步骤，而且收率较之前三步分开的总 收率 （65.8% ）有了提高。 （2 ）开展了由溴代盐到21-溴-17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮（以下简称 溴代物）的合成工艺研究与优化。通过对碱类型的考查，确定无机碱K CO 为 2 3 脱保护试剂。在此基础上单因素实验考查了溴代盐与K CO 的摩尔比、反应温 2 3 度、反应时间、乙醇与水的体积比对反应收率的影响。确定适宜的反应条件为 （溴代盐量以0.15g 计）：n （K CO ）：n （溴代盐）=3:1 ，T=5℃，t=4h ，V 2 3 （乙醇）：V （水）=1:11 。此条件下，溴代物质量收率89.5% （以溴代盐为基准）， 收率较之前 （78.5% ）有了较大提高。 （3 ）开展了由溴代物到醋酸可的松的合成工艺研究与优化。单因素实验考 查了溴代物与醋酸钾的摩尔比、反应温度、反应时间、溴代物与醋酸酐的摩尔 比对反应收率的影响，而且考查了相转移催化剂对反应的影响。确定适宜的反 应条件为 （溴代物量以0.15g 计）：n （溴代物）：n （醋酸钾）=1:5 ，T=50℃， I 万方数据 摘要 t=3h ，n （溴代物）：n （醋酸酐）=1:3 ， TBAB （5%，以溴代物质量计）。在 此条件下，醋酸可的松的质量收率90.0% （以溴代物为基准），较之前 （78.9% ） 有了较大提高。 （4 ）建立了