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发现新药的有效方法—反向内分泌学 :国外医药——合成药生化药制剂分册2001,22(2) ● 发现新药呐有效方法一反向内穷泌学 圜 湖北医药工业研究院李颖编译陈本川审校 统内分泌学是通过纯化,确定其化学和生理学性 质来鉴别激素,再利用放射性配体研究配体与受 体的相互作用鉴别其特异性受体,最后描述基因及其染 色体的定位.而反向内分泌学是先采用分子生物学的方 法鉴别罕见受体(0rpha盯receptor,为目前尚未找到配体 的受体),再确定其特异性配体.新合成的配体可在报道 基因(reportergene,为处于另一基因下游并可反映转录 及上游基因表达水平的基因)嫩活试验中进行测试,筛选 出选择性配体,并有望成为内分泌及其相关疾病的新治 疗药物. 1鉴定新的罕见受体及其配体 检出和最终鉴定新的罕见受体的策略是基于其信使 核糖核酸(mRNAs)能对标记的寡核苷酸进行杂交,此寡 核苷酸代表同一受体超家族不同成员的共同规范序列. 表达人维A酸受体(hRAR)这一孤独受体的克隆最初 是用一个含24个核苷酸的探针进行杂交,该探针设计成 甾体-甲状腺激素受体超家族DNA结合域(C区)的连续 序列.此方法的难点是受体在培养细胞中表达后,靶基 因转录激活候选配体的鉴定.而维A酸受体(RARs)利 用该方法的主要问题在于尚不清楚其启动子能否用于报 道基因